基于癌症高患病率和死亡率,人们对关于癌症的诊断与治疗越发关注。随着人们对癌症深入研究发现癌症细胞与正常细胞的生理环境与理化性质存在差异性,如pH值差异、GSH含量和酶的表达等。而对于当下,化学治疗呈现出大的趋势。然而,传统的化学治疗方式存在许多缺点,导致了治疗者难以估计的负担。所以,多功能化的纳米治疗体系越来越受人们重视,很好地改善治疗药物本身的缺点如:缺乏生物特异性、水的不良溶等问题改善癌症的治疗效果和安全性。本论文中采用不同的材料(天然线性聚糖、人工聚合微球和易得荧光碳量子点)构建了不同结构的药物递送体系,采用不同载药方式(静电吸附、腙键、席夫碱等)高效的负载抗癌药物阿霉素(DOX);与此同时,引入不同的荧光物质(罗丹明衍生物、荧光碳量子点)实现药物递送的体系的中实时监测的诊断与治疗一体化。本论文主要讨论下面几部分。首先,选用天然线性聚糖海藻酸为基体,采用高碘酸钠氧化法获得部分醛基化的海藻酸盐,PEG化的靶向叶酸(FA)与荧光单体罗丹明B(RhB)衍生物分别接枝到海藻酸盐骨架上,然后采用酰胺化法将胱胺交联构建还原敏感的纳米水凝胶。最后采用酸敏感的席夫碱键将抗癌药物阿霉素高效的负载海藻酸骨架上形成多功能化前药纳米水凝胶(DOX/COAL-g-PEG-FA/RhB)。流体力学粒径的结果说明纳米水凝胶具有合适的粒径,良好的生物降解特性。不同pH值的荧光光谱谱图表明了纳米水凝胶在不同pH触发下存在荧光强度的变化,在中性条件下荧光较弱而在酸性下荧光变强,实现了pH触发荧光实时诊断的作用。所提出的纳米前药水凝胶具有肿瘤胞内触发DOX药物释放、生物降解、FA靶向富集以及pH触发荧光诊断,实现了诊断、治疗和靶向三位一体的纳米药物递送体系。随后,采用乳液聚合方法制备了聚合微球(PGMA纳米微球),由于聚合微球含有环氧官能团可进一步乙二胺(EDA)开环反应,2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)酰胺化反应得到pH-激活表面负-正电荷反转、pH触发荧光“开-关”和肿瘤微环境生物可降解PGMA-DMMA聚合微球。羧基化的聚合微球利用静电作用可以有效的载药抗癌药物DOX得到高负载量(18.5%)的PGMA-DMMA/DOX聚合微球。通过模拟体外药物释放、MTT、CLSM以及细胞凋亡实验可知PGMA-DMMA聚合微球具有良好的生物相容性、低的细胞毒性和pH荧光指导特性;PGMA-DMMA/DOX聚合微球具有pH/GSH双重刺激响应特性、DOX持续释放、强的细胞毒性等特性。随后,考虑到药物递送体系在血液循环过程中存在药物渗漏的缺点,额外造成强的细胞毒副作用。因此,我们进一步改变抗癌药DOX的负载方式,来解决药物运输过程中抗癌药物早期渗漏情况。采用水合肼开环反应制备出肼化聚合微球(PEG-PGMA-Hy),DOX共价反应制备出pH触发荧光“开-关”、药物持续释放、肿瘤微环境生物降解的前药聚合微球PEG-PGMA-Hy-DOX。模拟体外DOX释放情况,在pH 7.4+10μM GSH(正常细胞微环境)时前药聚合微球DOX的累积释放几乎为零,而pH 5.0+10 mM GSH(肿瘤细胞微环境)时DOX持续释放,在56小时累积释放可以达到60%,说明了PEG-PGMA-Hy-DOX前药聚合微球可以有效的避免血液循环中药物渗漏的情况、DOX持续高效释放。MTT、CLSM和细胞凋亡实验进一步说明了PEG-PGMA-Hy-DOX具有实时荧光诊断与强的疗效。碳量子点(CDs)作为一种新型的荧光纳米碳材料,它具有一些独特的优点:比如易合成、表面功能化、良好的生物相容性、荧光稳定性强以及可调的光学特性等已经被广泛的应用于各种领域,尤其在生物医疗领域。但是它存在粒径比较小的缺点(<10 nm),很容易被肾脏排出,所以基于单个碳量子点在诊断治疗运用方面中被限制。因此,以碳量子点作为Janus-like杂化体的核心,表面引发原子转移自由基聚合(SI-ATRP)方法和点击化学反应,构建类“双面神”的结构聚(甲基丙烯酸甲酯)-b-聚乙二醇-叶酸嵌段共聚物纳米自组装(CDs-PMMA-PEG-FA)。通过简易的物理包埋法,获得高DOX载药量(67.2%)、球形的和合适粒径(D_h=270 nm)的类“双面神”纳米自组装药物递送体系。体外模拟释放实验,该载体在pH=7.4介质中,DOX累积释放率几乎为零;而在pH=5.0中,DOX良好的持续释放并在56小时DOX的累积释放率可以到达82.5%,结果说明了CDs-PMMA-PEG-FA/DOX纳米自组装具有pH触发“开-关”释放、持续释放和无暴释现象。MTT和CLSM实验进一步都说明了该CDs-PMMA-PEG-FA/DOX具有强的荧光特性、FA靶向介导、强的抗癌效果。最后,鉴于碳量子点表面官能团(-OH、-COOH等)易修饰和强的荧光特性,碳量子点基可以设计、制备和构建不同的结构形态作为药物递送体系。因此,以羧基化碳量子点(CQDs)为反应位点与β-环糊精(β-CD)发生酯化反应,制备荧光超交联的杂化纳米海绵(β-CD-CQD)。通过调节CQDs与β-CD之间质量比,缩合反应获得了合适粒径、球形、海绵结构的纳米药物递送体系。采用主-客体络合方式载药抗癌药物DOX(DLC=39.5%),DOX@β-CD-CQD拥有pH触发DOX释放、强的HepG2细胞毒性以及有效的细胞内化。此外,强荧光的碳量子点由于自身缺乏对正常组织和肿瘤组织荧光识别作用,而抗癌药物DOX与荧光碳量子点彼此之间存在荧光能量共振转移现象。简单来说,将氨化碳量子点(CDots)与BACy通过迈克加成反应制备出还原响应的纳米簇(ssCDots),而碳量子点表面丰富的羧基官能团,可进一步水合肼修饰得到肼化纳米簇(ssCDots-Hy),DOX与酰肼官能团共价反应(酸敏感的腙键),有效负载DOX于纳米簇形成pH/GSH双响应弱荧光的前药纳米簇(ssCDots-Hy-DOX)。在正常生理介质,前药纳米簇低的药物渗漏和弱的荧光特性;而在肿瘤胞内,纳米簇崩解,DOX持续释放,碳量子点自身荧光恢复,实现了实时定位监测与治疗。在未来肿瘤治疗中,ssCDots-Hy-DOX前药纳米簇有望提供了一个原位实时荧光监测治疗响应的纳米诊疗平台。