高哌嗪及其衍生物的合成工艺研究

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高哌嗪及其衍生物作为一种含氮杂环,所含氮原子可被多种基团修饰,因此他们在生物活性及药物价值方面都具有很多优势。除了应用于医药领域,高哌嗪在农药、染发着色剂、各类添加剂以及含能材料领域也有广泛的应用。目前市场上高哌嗪生产厂家少,规模小,工艺不够成熟,为了缓解国内高哌嗪生产能力不足的压力,本文对高哌嗪合成工艺进行了改进,通过磺酰化、环化、脱磺酰化三步得到了高哌嗪,在磺酰化及环化过程中,通过改进反应条件将产率进一步提高,脱磺酰化反应中改变了传统的氢溴酸/醋酸/苯酚脱除保护基团的方法,使用浓盐酸及浓硫酸法脱除保护基团,减小了污染排放,降低了原料成本及简化了后处理操作。   首先,在N,N-1,4-二对甲苯磺酰乙二胺合成工艺中,考察了反应物摩尔比,溶剂用量,反应时间及温度等多个因素对产物收率的影响,通过单因素实验及正交试验得到N,N-1,4-二对甲苯磺酰乙二胺的较优工艺条件为:乙二胺、对甲苯磺酰氯、氢氧化钠物质的量之比为1.0∶2.5∶2.0,反应温度42.5℃,蒸馏水20mL(乙二胺用量为0.04mol时),反应时间4.3h,在此反应条件下得最高收率为95.8%。   其次,N,N-1,4-二对甲苯磺酰高哌嗪合成工艺中,考察了反应物摩尔比、催化剂用量、反应温度以及反应时间等多个因素对该产物收率的影响,通过单因素实验及正交试验得到N,N-1,4-二对甲苯磺酰高哌嗪的较优工艺条件为:N,N-1,4-二对甲苯磺酰乙二胺、1,3-二溴丙烷物质的量之比为1.0∶1.5,反应温度140℃,反应时间12.5h,N,N-1,4-二对甲苯磺酰乙二胺为0.02mol时,正丁醇78mL,四丁基溴化铵用量为1.0g。在上述工艺条件下,N,N-1,4-二对甲苯磺酰高哌嗪收率为78.4%。   再次,高哌嗪合成工艺中,首次使用浓盐酸及浓硫酸的酸性脱除法,后处理极其简单,原料成本也进一步降低,考察了反应物摩尔比、反应温度、反应时间以及浓硫酸用量对产物收率的影响,得到较优工艺条件为:浓盐酸、浓硫酸、N,N-1,4-二对甲苯磺酰高哌嗪摩尔比为24∶5∶1,反应时间为8h,反应温度为160℃。确定了高哌嗪定量分析的气相色谱方法,计算得最高产率为83.0%。   最后对高哌嗪一类衍生物1,4-二甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的合成方法进行了初步探索,通过熔点测定,红外光谱及核磁谱图分析确定了其结构,为今后以此为原料生产高哌嗪或进一步研究衍生物的性质提供了方便。  
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