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利用内源性或外部刺激条件设计的响应性药物递送体系，能够调控药物载体在体内的性质，在克服多重给药障碍、提高药物生物利用度以及增强抗肿瘤方面，显示出良好的功效。其中，近红外光因具有低组织吸收、较少光散射以及时空可控等优点，被广泛应用于纳米递送系统。在本文中，我们发展了两种近红外光调控的高分子纳米载体，分别调控其靶向基团以及尺度，增强其抗肿瘤效果，具体如下：
(1)细胞穿膜肽修饰的纳米载体具有不依赖于细胞表面受体的优点，但是该靶向策略体内应用的关键挑战是如何实现其在肿瘤组织的特异性递送，避免对正常组织和细胞的毒性。为此，我们设计了具有近红外光超快速激活TAT靶向效应的聚合物混合胶束STAT-NPIR&DOX。STAT-NPIR&DOX的亲水性外壳由TAT功能化短链聚乙二醇和温敏性长链聚磷酸酯组成。在血液循环过程中，STAT-NPIR&DOX的TAT肽被长链PPE屏蔽，以减少蛋白和正常细胞与TAT的相互作用。在近红外光照射下，温敏性PPE的收缩使TAT肽在60s内重新暴露在颗粒表面，从而显著增强肿瘤细胞对纳米载体的细胞摄取，实现了肿瘤组织特异性的靶向给药，提高抗肿瘤效果。
(2)目前，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是极具吸引力的肿瘤免疫治疗靶标，化疗-免疫联合疗法也被认为是肿瘤治疗的理想模式。但是细胞空间分布的不同，导致纳米载体难以将化疗和免疫治疗药物同时递送到肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞。为了解决这个问题，我们构建了具有光触发尺寸收缩特性的纳米药物SNP/Pt，实现两种药物分别递送至肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞以有效杀伤这两种细胞。该纳米颗粒内核包载光敏剂Ce6，肿瘤相关巨噬细胞CSF-1R通路的小分子抑制剂BLZ-945和活性氧敏感聚合物TK-PPE，由具有疏水性的铂前药键合聚磷酸酯(PPE/Pt)包裹，其亲水外壳由聚乙二醇(PEG)组成。在660nm激光照射下，Ce6诱导活性氧的产生，促进TK-PPE中TK连接键的断裂，释放BLZ-945，从而有效清除肿瘤相关巨噬细胞；同时使纳米颗粒尺寸从70nm左右缩小到20nm左右，小尺寸颗粒利用深层渗透能力将负载的顺铂前药递送到肿瘤组织深处，增强化疗杀伤肿瘤的作用。这种同时杀伤肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞的策略，显著增强化学免疫治疗的联合疗效，实现了优越的抗肿瘤效果和肿瘤转移抑制效果，明显延长了荷瘤小鼠的生存期。
(1)细胞穿膜肽修饰的纳米载体具有不依赖于细胞表面受体的优点，但是该靶向策略体内应用的关键挑战是如何实现其在肿瘤组织的特异性递送，避免对正常组织和细胞的毒性。为此，我们设计了具有近红外光超快速激活TAT靶向效应的聚合物混合胶束STAT-NPIR&DOX。STAT-NPIR&DOX的亲水性外壳由TAT功能化短链聚乙二醇和温敏性长链聚磷酸酯组成。在血液循环过程中，STAT-NPIR&DOX的TAT肽被长链PPE屏蔽，以减少蛋白和正常细胞与TAT的相互作用。在近红外光照射下，温敏性PPE的收缩使TAT肽在60s内重新暴露在颗粒表面，从而显著增强肿瘤细胞对纳米载体的细胞摄取，实现了肿瘤组织特异性的靶向给药，提高抗肿瘤效果。
(2)目前，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是极具吸引力的肿瘤免疫治疗靶标，化疗-免疫联合疗法也被认为是肿瘤治疗的理想模式。但是细胞空间分布的不同，导致纳米载体难以将化疗和免疫治疗药物同时递送到肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞。为了解决这个问题，我们构建了具有光触发尺寸收缩特性的纳米药物SNP/Pt，实现两种药物分别递送至肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞以有效杀伤这两种细胞。该纳米颗粒内核包载光敏剂Ce6，肿瘤相关巨噬细胞CSF-1R通路的小分子抑制剂BLZ-945和活性氧敏感聚合物TK-PPE，由具有疏水性的铂前药键合聚磷酸酯(PPE/Pt)包裹，其亲水外壳由聚乙二醇(PEG)组成。在660nm激光照射下，Ce6诱导活性氧的产生，促进TK-PPE中TK连接键的断裂，释放BLZ-945，从而有效清除肿瘤相关巨噬细胞；同时使纳米颗粒尺寸从70nm左右缩小到20nm左右，小尺寸颗粒利用深层渗透能力将负载的顺铂前药递送到肿瘤组织深处，增强化疗杀伤肿瘤的作用。这种同时杀伤肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞的策略，显著增强化学免疫治疗的联合疗效，实现了优越的抗肿瘤效果和肿瘤转移抑制效果，明显延长了荷瘤小鼠的生存期。