癌症是世界上主要的公共卫生问题之一,根据2018年世界卫生组织（WHO）统计报告,全球约有1810万新癌症病例,960万患者死于癌症,预计全球癌症病例将呈快速增长趋势,到2025年将增加到1900万,到2035年将达到2400万。全球癌症发病率的持续增长也推动了抗癌药物市场的快速发展。然而,由于获得性耐药和多种分子癌症类型,迫切需要寻找新颖,安全,有效的抗癌药物。近年来,天然产物的提取及其结构修饰已成为发现新抗癌药物的研究趋势。目前为止,全球大约一半的新药直接或间接源自天然产物,抗癌药物更是达到了2/3。粉防己碱及防己诺林碱是从中药粉防己中提取出来的双苄基异喹啉类生物碱,具有抗肿瘤,抗炎,逆转多药耐药性等药理活性。5-溴粉防己碱是粉防己碱衍生物的成功范例,是正在临床上应用的抗癌药增敏剂。通过对粉防己碱及防己诺林碱进行结构修饰,发现更好的新型抗肿瘤药物在理论水平上是完全可行的。本研究以粉防己碱及防己诺林碱为先导化合物,设计合成了三个系列41个目标化合物,其中39个化合物未见文献报道。在粉防己碱分子结构中引入了季铵盐结构,得到了20个粉防己碱季铵盐衍生物;对粉防己碱进行脱甲基化反应,得到防己诺林碱,对防己诺林碱酚羟基醚化,合成了6个7-O-取代基-防己诺林碱衍生物;对防己诺林碱进行了磺酰化反应,得到了15种7-O-磺酰基-防己诺林碱衍生物。所合成的化合物均采用了~1H NMR,13C NMR和HR-MS等谱图表征确认。针对H520、Hela、A549、H460、Hep G2和MCF-7肿瘤细胞,采用了CCK-8法对所合成的41个化合物进行了抗肿瘤活性筛选,实验结果表明,所有化合物都有抗肿瘤活性,其中防己诺林衍生物比粉防己碱衍生物的活性强;与母体化合物相比,粉防己碱季铵盐衍生物的抗肿瘤活性降低;防己诺林碱衍生物中,磺酰基衍生物具有比苄基衍生物和酯衍生物更高的活性;在7-O位置引入磺酰基显着增强了抗肿瘤活性。总体来说,大多数防己诺林碱衍生物的活性明显高于防己诺林碱,尤其是化合物4m[7-O-（2’’-Br-苯磺酰基）防己诺林碱],其对肿瘤细胞A549的IC50值达到了0.59μM,比防己诺林碱高11.15倍,比粉防己碱高10.81倍,比羟基喜树碱高1.12倍。此外,与肿瘤细胞相比,防己诺林碱衍生物4m对正常细胞的毒性要低得多(IC50为16.01μM)。因此,本论文选择化合物4m进一步研究了其对A549肿瘤细胞作用的分子机制。选择化合物4m进行了抗肿瘤机制研究,分为抑制A549细胞增殖,抑制A549细胞迁移和促进A549细胞凋亡三个方面。抑制增殖方面:通过流式细胞术分析发现化合物4m能够阻滞A549细胞G2期累积;集落形成实验表明4m能够显著抑制A549细胞增殖。抑制细胞迁移方面:细胞划痕实验及Transwell实验证实化合物4m可以剂量依赖性的抑制A549细胞迁移及侵袭。促进细胞凋亡方面:流式细胞术、Hoechst 33258染色法及JC-1染色法确定了4m能够显著的诱导A549细胞凋亡。Western-blot实验对相关蛋白表达水平进行了研究,结果表明,化合物4m能够时间和剂量依赖性的阻断对CDK-1,P21和Cyclin-B1的激活,降低了MMP2和MMP9的表达,同时4m可影响凋亡蛋白BAX,Bcl-2,细胞色素C以及Cleaved Caspase-3和Cleaved Caspase-9的表达变化通过内源性调亡途径诱导A549细胞凋亡。而且,化合物4m还可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的激活。总之,论文合成了N,N’-粉防己碱季铵盐衍生物,7-O-苄基-防己诺林碱衍生物,7-O-酯基-防己诺林碱衍生物,7-O-磺酰基-防己诺林碱衍生物共计41个化合物,其中39个未见文献报道。人正常肺上皮细胞系BEAS-2B的细胞毒性,所合成的化合物均经过H520、Hela、A549、H460、Hep G2和MCF-7细胞的抑制肿瘤细胞的活性赛选,实验结果表明,所合成的粉防己碱衍生物和防己诺林碱衍生物均具有抗肿瘤活性,且大多数防己诺林碱衍生物抑制肿瘤细胞能力高于其先导化合物,通过抗癌机理研究,化合物4m能够显著阻滞A549细胞G2期积累,抑制A549细胞迁移,通过内源性途径诱导细胞凋亡,且可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的激活。化合物4m可用作潜在抗癌获选药物。