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目的: 1.评价葫芦巴总皂苷(TFGs)联合磺脲类降糖药(SU)治疗单纯SU控制不良的2型糖尿病(T2DM)的疗效和安全性。 2.通过对继发性失效T2DM患者TFGs联合SU治疗前后空腹瘦素(LEP)、脂联素(APN)、空腹胰岛素(FINS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)测定,观察继发性失效 T2DM患者LEP、APN的变化及其与胰岛素抵抗的关系,并初步探讨TFGs治疗继发性失效T2DM的机制,为TFGs的临床应用提供理论基础。 3.通过对T2DM患者血小板膜糖蛋白(GP)Ib/IX/V复合物表达及其组分GP Ibα及血小板聚集功能的测定,探讨血小板活化水平、血小板 GP Ib/IX/V复合物表达变化在T2DM血管病变发病机制中的作用。 方法: 1. TFGs联合SU治疗继发性失效2型糖尿病的疗效和安全性 在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,共纳入90例口服SU血糖控制不良的继发性失效T2DM患者。90例患者按就诊顺序被随机分配到接受TFGs的治疗组(60)和接受安慰剂的对照组(30例)。所有患者在原有降糖药用法用量不变的基础上,分别加服TFGs和安慰剂,总疗程12周。治疗前后,分别检测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C),计算临床症状积分(CSAP)进行疗效观察,通过监测血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能和心电图进行安全性观察。 2.TFGs对继发性失效T2DM患者脂肪因子和胰岛素抵抗的影响 本研究共纳入60例单纯口服SU继发性失效T2DM患者、30例磺脲类血糖控制良好患者以及20例健康志愿者。采用ELISA法检测所有受试者血清APN、LEP和FINS水平,常规检测FPG、2hPG、HbA1c、BMI和血脂等,并计算HOMA-IR。其中,继发性失效T2DM患者接受随机、双盲、安慰剂对照研究:60例患者被随机分配到治疗组(30例)和对照组(30例)。所有患者在原有降糖药用法用量不变的基础上,分别加服TFGs和安慰剂,总疗程12周,治疗后再次检测血清APN、LEP、FINS和HOMA-IR水平,观察上述指标的变化。 3.血小板GP Ib/IX/V复合物的表达在T2DM患者与健康人之间的差异 本研究共纳入51例T2DM患者。所有患者根据血糖控制情况,分为控制良好组(WCP)25例和控制不良组(PCP)26例,并根据有无血管病变,分为有血管病变组(VD)27例和无血管病变组(NVD)24例。采用流式细胞术检测所有患者血小板GP Ibα、GP Ib/IX/V复合物的表达,并采用比浊法检测血小板最大聚集率(MAR),同时检测血糖、血脂和HbA1c。另外选取23例健康志愿者,同样检测上述指标,进行对照。 结果: 1.TFGs联合SU治疗继发性失效T2DM患者的疗效结果和安全性评价: 与治疗前相比,治疗组FPG、2hPG、HbA1c、CSAP均显著下降(P均<0.05),BMI、血脂和肝肾功能无明显变化(P均>0.05)。与对照组相比,治疗后治疗组FPG、2hPG、HbA1c、CSAP均低于对照组(P均<0.05),差异有统计学意义。且治疗组和对照组均无严重并发症发生。 2.TFGs对继发性失效T2DM患者脂肪细胞因子的影响: 与正常人相比,T2DM患者LEP、FINS和HOMA-IR明显升高(P均<0.05),APN明显降低(P<0.05),而且继发性失效患者LEP、FINS和HOMA-IR明显高于血糖控制良好者, APN明显低于血糖控制良好者。相关性分析显示,T2DM患者LEP与FPG、2hPG、BMI、FINS、HOMA-IR、TC、TG和LDL-C呈明显正相关(P均<0.05),与HDL-C呈明显负相关(P<0.05);APN与FPG、2hPG、BMI、FINS、HOMA-IR、TC、TG和LDL-C呈明显负相关(P均<0.05),与HDL-C呈明显正相关(P<0.05)。 继发性失效T2DM患者治疗后,治疗组LEP、FINS、HOMA-IR较治疗前均明显降低(P均<0.05),APN明显升高(P<0.05),而对照组LEP、FINS、HOMA-IR及APN均无明显变化(P均>0.05),且治疗后两组 LEP、FINS、HOMA-IR及 APN均有明显差异(P均<0.05)。 3.血小板Ib/IX/V复合物的表达在T2DM患者与健康人之间的比较: 与正常人相比,T2DM患者GP Ibα、GP Ib/IX/V复合物的表达均显著降低(P均<0.05),血小板MAR明显升高(P均<0.05);GP Ibα、GP Ib/IX/V复合物在PCP、VD组的表达分别低于WCP、NVD组(P均<0.05),且PCP、VD组血小板MAR分别高于WCP、NVD组(P均<0.05);相关性分析显示,GP Ibα、GP Ib/IX/V复合物的表达与FPG、HbA1c呈显著负相关(P均<0.05)。 结论: 1.TFGs联合SU治疗继发性失效T2DM患者,显示了较好的降糖效果,同时能明显改善临床症状,且有较好的安全性。 2.T2DM患者存在明显的高瘦素、高胰岛素、低脂联素血症,胰岛素抵抗明显增高,且这一变化在继发性失效患者中表现更明显。T2DM患者LEP、APN与血糖、血脂、BMI、FINS、HOMA-IR存在明显相关性。表明LEP和APN调节紊乱以及胰岛素抵抗相互影响,可能在T2DM以及继发性失效过程中发挥重要作用。 继发性失效T2DM患者经TFGs治疗后,血糖得到有效控制,同时高瘦素、高胰岛素、低脂联素血症以及胰岛素抵抗均得到明显改善,表明TFGs通过降低胰岛素抵抗,调节脂肪因子水平等途径,达到调节代谢紊乱的治疗目的。 3.T2DM患者早期无血管病变时即存在血小板活化,发生血管病变后活化更明显,且血小板活化水平与血糖水平呈正相关。血小板GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物作为凝血酶和血管性血友病因子的受体,可能参与了T2DM血管病变的发生发展。