【摘 要】
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研究背景骨肉瘤是一种间叶组织来源的恶性肿瘤,骨肉瘤细胞具有形成肿瘤样基质的能力,在骨原发性恶性肿瘤中发病率排名第一,其恶性程度非常高,患者5年生存率极低,大约是60%左右,而对于已经发生肺转移的骨肉瘤患者其5年生存率更低,降低为20%-30%左右（含带瘤生存）。由于骨肉瘤具有高度异质性以及其所表现的“冷”肿瘤性质,使得骨肉瘤的临床治疗效果远不如其他恶性肿瘤疾病治疗效果理想。近40年来,骨肉瘤的治疗
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研究背景骨肉瘤是一种间叶组织来源的恶性肿瘤,骨肉瘤细胞具有形成肿瘤样基质的能力,在骨原发性恶性肿瘤中发病率排名第一,其恶性程度非常高,患者5年生存率极低,大约是60%左右,而对于已经发生肺转移的骨肉瘤患者其5年生存率更低,降低为20%-30%左右（含带瘤生存）。由于骨肉瘤具有高度异质性以及其所表现的“冷”肿瘤性质,使得骨肉瘤的临床治疗效果远不如其他恶性肿瘤疾病治疗效果理想。近40年来,骨肉瘤的治疗明显的进入瓶颈期,尤其是对于经一线化疗方案治疗后肿瘤坏死率小于90%的骨肉瘤患者或者经手术治疗后出现肺部转移等进展期的骨肉瘤患者,目前尚没有有效的治疗手段。二线方案中很大一部分骨肉瘤患者无进展生存期（PFS）或者总生存期（OS）并没有得到明显的改善,寻找有效提高骨肉瘤患者治疗效果的方法以及评估患者预后的可靠指标已经迫在眉睫。研究目的目前迫切需要寻找骨肉瘤的新分子靶标,找出骨肉瘤的疾病进展机制及预后标志物。由circRNA或者lncRNA参与构成调控网络被成为内源性竞争基因网络,在疾病发展中发挥重要调控作用。在这里,我们评估了以miR-6838-5p为核心的ceRNA调控系统在骨肉瘤增殖、转移中的作用机制,为提高骨肉瘤的治疗效果提供理论依据,同时基于骨肉瘤异常糖代谢构建有效的骨肉瘤预后生存模型。研究方法首先通过qRT-PCR技术明确miR-6838-5p在骨肉瘤细胞以及人成骨细胞中的表达情况,并通过生物信息学查询及双荧光素酶基因报告实验验证miR-6838-5p可以与IGF1R靶向结合,进一步通过蛋白质免疫印记、CCK-8、划痕实验以及Transwell实验评估miR-6838-5p对IGF1R的表达以及骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。进一步通过qRT-PCR技术明确circRASSF2在骨肉瘤手术标本以及骨肉瘤细胞中的表达情况,通过威尔逊相关性分析探究IGF1R、miR-6838-5p以及circRASSF2三者的相互关系。并通过生物信息学查询及双荧光素酶基因报告实验明确miR-6838-5p与circRASSF2的特异性结合位点,进一步通过蛋白质免疫印记、CCK-8、划痕实验以及Transwell实验评估circRASSF2/miR-6838-5p/IGF1R对于PI3K/AKT蛋白以及骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。通过生物信息学分析方式寻找糖代谢相关骨肉瘤预后的分子指标,构建骨肉瘤预后相关生存模型并且通过训练集、验证集验证其有效性并分析可能的原因。研究结果在这项研究中,我们观察到在在骨肉瘤细胞中miR-6838-5p表达明显低于人成骨细胞,miR-6838-5p可以特异性的结合IGF1R,过表达miR-6838-5p后可有效阻止骨肉瘤细胞的恶性生物学行为。circRASSF2在骨肉瘤标本及骨肉瘤细胞中表达明显高于临近正常组织及正常人成骨细胞,研究表明circRASSF2含有miR-6838-5p的结合位点,可以大量吸附miR-6838-5p从而上调IGF1R的表达。过表达circRASSF2后可以促进IGF1R的表达并能够促进骨肉瘤细胞的迁移、侵袭,诱导骨肉瘤细胞的生长。通过生物信息学分析筛选了骨肉瘤糖代谢相关的风险因子,并对这些风险因子进行回归分析,构建了骨肉瘤预后相关的风险模型,为骨肉瘤在糖代谢领域的研究和预后提供了强有力的理论依据。结论本项研究发现circRASSF2能够特异性吸附miR-6838-5p从而遏制miR-6838-5p与IGF1R相结合,进而促进骨肉瘤细胞的恶性生物学行为,揭示了circRASSF2以及miR-6838-5p在骨肉瘤侵袭转移中的新功能,并且基于糖代谢构建了骨肉瘤预后的风险模型。
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