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目的:人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)是一种逆转录病毒,它感染人类免疫系统细胞,摧毁或损害其功能并最终导致获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。HIV整合酶是治疗艾滋病的重要靶标。目前临床上治疗这一疾病的药物是第一代整合酶链转移抑制剂拉替拉韦(raltegravir,RAL)、埃替拉韦(elvitegravir,EVG)和第二代多替拉韦(dolutegravir,DTG)。尽管目前的药物治疗方案非常有效,但仍然存在长期毒性问题。由于交叉耐药性和机制类型的发展和耐受性差,因此,需要寻找对抗病毒具有活性并且长期使用更安全的新药。计算化学已发展成为合理药物设计的重要贡献者。定量构效关系(QSAR)导致化学结构和生物活性之间的定量相关性。本论文从萘啶类和吲哚类化合物出发,采用分子对接和分子动力学模拟的方法探讨两类化合物与整合酶的结合模式和相互作用机制,从而为合理的设计整合酶链转移抑制剂提供新的思路。利用CoMFA和CoMSIA方法构建三维定量构效关系模型。通过分析已建立的模型获得化合物结构与活性之间的关系,在这基础上指导对化合物进行结构优化。方法:本论文首先采用分子对接和分子动力学模拟方法探索这化合物化合物与靶蛋白的结合模式和相互作用机制,再利用三维定量构效关系方法构建CoMFA和CoMSIA模型,通过分析建立的模型获得化合物结构与活性之间的关系。结论:通过建立的可靠、稳定的CoMFA和CoMSIA模型,我们得到了影响这些化合物生物活性的关键结构,通过分析CoMFA模型的等势图我们获得引入不同体积大小的基团对化合物活性的影响,分析CoMSIA模型的等势图,我们得到了疏水作用和氢键相互作用对于化合物活性的影响。再通过分子对接获得化合物与蛋白的结合模式和结合口袋,得到维持化合物与INSTIs蛋白结合稳定性的关键氨基酸,同时进一步说明疏水作用与氢键相互作用的重要性,最后利用分子动力学模拟进一步验证对接结果。本文共分为5章:论文的第一章主要概述了 HIV的发病机制和病因、HIV整合酶的结构、活性位点及其催化机制,以及整合酶链转移抑制剂的研究概况。在此基础上,我们也对萘啶类和吲哚类抑制剂活性的研究进展进行了阐述。论文的第二章概述了本研究中所使用的计算化学方法,包括分子对接、分子动力学模拟和三维定量构效关系模型的构建方法。论文的第三章主要采用分子对接方法研究了 64个萘啶类化合物。探讨了萘啶类化合物与靶标蛋白的相互结合模式和作用机制,利用分子动力学模拟进一步验证分子对接。分子动力学模拟及结合自由能计算结果表明,AsP128和Glu221分别与萘啶类化合物母核上羰基的氧原子形成氢键相互作用,化合物母核上6位取代的酯基氧原子分别与氨基酸残基Tyr212和Gln186形成氢键相互作用。论文的第四章选用CoMFA和CoMSIA方法对64个萘啶类化合物进行三维定量构效关系研究。我们建立了稳定可靠的CoMFA和CoMSIA模型,并对这些模型的势能图进行分析,得到化合物与活性之间的关系。希望为设计高抗病毒活性和低毒性的整合酶抑制剂提供有用的信息。论文第五章主要利用分子对接和分子动力学模拟对25个吲哚类化合进行探索研究,探索这一类化合物与靶蛋白之间的相互作用。获得影响配体与受体结合稳定性的关键氨基酸,最后,对本研究做出了总结与展望。