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肝脏是人体内以代谢功能为主的一个器官,是完成糖原合成糖异生等生理功能的重要场所。机体在受到病毒、细菌、寄生虫感染或者在其他药物或者酒精的影响下,肝脏细胞受到破坏,肝功能损害进而诱发肝炎。流行病学研究显示,约25%的慢性肝炎病人会诱发肝硬化,而每年又有3%-5%的肝硬化病人最终会发生肝癌。有研究报道显示,在正常肝脏组织转变为肝癌组织的过程中,伴随着糖异生这样一个生理现象的异常。因此,我们便思考,介导这一生理功能的关键性蛋白CRTC2在癌症发生过程中扮演着怎样的角色。CRTC2, CREB (cAMP—and calcium—responsive transcriptional activator)共活化因子,是人体血糖调节的关键性蛋白,其目前被报道的功能仅限于活化促进糖异生。CRTC2对激素和循环内的血糖水平敏感。在短期禁食的情况下,CRTC2的Ser171位点被去磷酸化活化入核与CREB等蛋白形成一个大的转录复合物,从而起始糖异生的两个限速酶的转录,进而启动糖异生。我们的研究发现,CRTC2在癌症细胞中存在表达上调与活化,活化的CRTC2可能通过其转录活化子CREB上调自身丝氨酸合成通路的活性,进而促进癌症的发生。研究中,我们证明了：在不同组织来源的癌症细胞系中CRTC2存在不同程度的表达上调与活化,过度活化的CRTC2促进细胞生长,影响细胞增殖,不影响细胞凋亡；对葡萄糖的利用可能是CRTC2引起生长差异的原因；过度活化的CRTC2不影响葡萄糖的糖摄入与糖酵解,但是它影响了细胞的自身丝氨酸合成通路。CRTC2可能通过其转录活化因子CREB发挥功能。活体实验部分,在裸鼠成瘤实验中,我们发现,相较于对照组,CRTC2敲除后的HepG2细胞,肿瘤发生的时间明显延后,同时肿瘤的大小以及重量也明显下调。临床病人样本分析中,我们发现,相较于癌旁组织,肝癌组织中存在着更多CRTC2的表达,以及更多比例的CRTC2入核活化。同时,Kaplan-Meier survival analysis显示,CRTC2的入核活化与病人的存活天数线性相关。我们的结果发现并提示,之前介导糖异生这样代谢现象的蛋白CRTC2在癌症中存在过度活化并且存在促进癌症发生发展的功能,并且证明了其可能通过其转录活化因子CREB持续活化自身丝氨酸合成通路进而发挥功能。