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各种不同细胞因子的产生及之间的相互作用是肿瘤生长环境的一大特点。常见的细胞因子包括IFN-γ,IL-1β, IL-6, IL-11, TGF-β, TNF-α和VEGF等。其中TGF-β是典型的具有多种功能的细胞因子,它能够调控细胞凋亡,抑制细胞生长,并具有免疫监察等作用。可能正是因为TGF-β的这些抑癌作用,科研人员发现在多种癌症中它处于失活状态,如结直肠癌、胰腺癌以及胃癌等。但在乳腺癌、前列腺癌和皮肤癌等一些癌症中TGF-β通路则保持完整,发生突变的几率很小,而只是其生长抑制功能丧失。表明在这些肿瘤细胞中存在另外的机制导致TGF-β通路发生变化。IL-6, IL-11和VEGF也是肿瘤环境中典型的细胞因子,STAT3是它们共同的转录因子,参与调控通路下游基因的表达。除此之外,STAT3还能介导EGFR通路,该途径在肿瘤生长中常处于过度激活状态。在本课题中,我们证明了生长因子EGF以及细胞因子IL-6对TGF-β通路的抑制作用。将细胞中的STAT3基因敲减后,TGF-p通路的活性得以增强,同时EGF和IL-6通路对它的抑制作用也被削弱了,而STAT3C的过量表达减弱了细胞对TGF-β信号的响应,表明EGF和IL-6是通过STAT3对TGF-β通路进行负向调控的。通过进一步研究,我们发现STAT3和Smad3存在直接的相互作用,导致Smad3和DNA以及Smad4结合能力下降,也因此抑制了TGF-β通路的信号转导。综上所述,我们的研究首次发现了STAT3能够结合于Smad3,使其转录活性下降,从而导致了STAT3对TGF-β信号的抑制。我们的结果同时说明了癌症中过度激活的STAT3会引起细胞对TGF-β信号响应的减弱,而这可能是它促进癌症发展的原因之一。相应地,若能降低STAT3的活性,我们可以提高细胞对TGF-β信号响应的敏感程度,从而达到干扰肿瘤生长的目的。因此,我们的工作为癌症治疗的发展提供了一种新思路,并为后期药物的设计提供了新靶点。