目的:心血管疾病是全球致死率最高的一类疾病。在疾病过程中,心肌组织发生炎症反应,可加重心肌肥大、纤维化、凋亡等病理性重构,导致心力衰竭。多种因素可引起心脏病理性重构,如肥胖诱导的系统性炎症和药物刺激心肌细胞分泌多种促炎因子等,巨噬细胞在其中发挥重要作用。心脏中存在多种来源的巨噬细胞,在稳态和疾病中发挥多种功能,是调节心血管疾病发生发展和转归的关键节点。本课题拟针对肥胖和盐酸阿霉素诱导的心脏病理性重构中巨噬细胞的异质性开展研究,明确心脏非缺血性病理性重构中不同来源巨噬细胞的调控机制,探寻其中潜在的预防和治疗靶点。方法:给予C57BL6/j背景的6周龄小鼠高脂饮食（HFD）和西方饮食（WD）构建肥胖小鼠模型。利用二维超声心动图和核磁共振检测小鼠的心功能。在造模结束后收取小鼠外周血和心脏,通过RT-PCR、Western blot和ELISA检测炎症因子表达水平。并通过流式细胞术和免疫荧光检测肥胖小鼠心脏中巨噬细胞的数量及极化。通过流式细胞术检测Lyz2^cre/+R26^tdTOMATO/+和Cx3cr1^creER/+R26^tdTOMATO/+高脂饮食小鼠心脏中不同来源巨噬细胞的占比、极化和增殖能力。运用10x Genomics平台对流式细胞分选出的普通和高脂饮食造模24周小鼠心脏中CD45⁺CD11B⁺F4/80⁺巨噬细胞进行单细胞测序,依据基因在细胞中的表达差异将巨噬细胞分为不同的亚群,运用功能富集分析不同亚群的生物学功能,并且使用Monocle和Mpath算法模拟亚群间的遗传关系。通过Ccr2抑制剂验证Ccr2亚群的功能。对扩张型心肌病（DCM）患者的心脏组织中免疫细胞进行免疫荧光实验。并给予C57BL6/j背景的6周龄小鼠腹腔注射盐酸阿霉素构建心肌病（DiCM）模型,通过流式细胞术检测Cx3cr1^creER/+R26^tdTOMATO/+DiCM小鼠心脏中组织特异性和骨髓来源巨噬细胞的占比、极化和增殖能力。给予SR-A1^f/f和SR-A1^cko小鼠盐酸阿霉素,并检测其心功能、形态、炎症因子和凋亡情况。在体外,通过Western blot检测骨髓来源巨噬细胞中SR-A1调控c-Myc的信号通路,并在体尾静脉注射敲低或过表达巨噬细胞c-Myc的慢病毒,通过二维超声心动图和HE染色等实验验证巨噬细胞中c-Myc对DiCM的作用。结果:分别用HFD和WD诱导小鼠肥胖后,发现小鼠左室射血分数（LVEF）和左室缩短分数（LVFS）较对照组均明显下降。同时,小鼠心脏中的炎症因子Tnfα、Il-1β、Il-6的水平增加,外周血中Il-6的水平增加。免疫荧光和流式细胞术检测也发现,HFD小鼠心脏中巨噬细胞的数量明显增多,以促炎型为主。在高脂饮食诱导的Lyz2^cre/+R26^tdTOMATO/+和Cx3cr1^creER/+R26^tdTOMATO/+肥胖小鼠中,流式细胞术分析结果表明,Lyz2⁺骨髓来源巨噬细胞数量明显增多,且主要向Ly6C⁺促炎型极化,而Cx3cr1⁺组织特异性巨噬细胞通过增殖维持自身数量,向CD206⁺修复型极化为主。单细胞测序分析发现,稳态心脏巨噬细胞可分为9个亚群,它们的功能与抗原递呈、增殖、心脏血管发育等相关;肥胖小鼠心脏巨噬细胞可分为10个亚群,其中Ccl等炎症相关亚群和Mki67增殖亚群占比明显增多。在三种来源的心脏巨噬细胞中,组织特异性Folr2亚群在稳态心脏中占29%,在HFD造模后并没有被骨髓来源的巨噬细胞所替代。胚肝来源的Fabp4亚群在成年稳态小鼠心脏中占22%,在HFD造模后明显减少。在抑制Ccr2活性后,WD小鼠心功能明显改善。DCM患者心脏中巨噬细胞数量增多。流式细胞术检测发现在DiCM小鼠疾病发展过程中,Cx3cr1^-骨髓来源巨噬细胞占优,向促炎型极化,但在疾病后逐渐减少;Cx3cr1⁺组织特异性巨噬细胞在疾病后增殖增强,逐渐恢复占比,并向修复型极化。在DiCM中,SR-A1^cko相较于对照小鼠,其心功能受损更严重,并促进炎症因子的分泌和心肌细胞凋亡。Western blot结果显示巨噬细胞上SR-A1通过TAK1-MKK4-P38-c-Myc-SIRT1信号通路调控增殖,并且通过在体敲低和过表达c-Myc慢病毒证明巨噬细胞上c-Myc在DiCM中发挥保护心肌的作用。结论:本研究结果表明在肥胖和盐酸阿霉素诱导的两种模型中,不同来源的巨噬细胞具有不同作用。在疾病过程中,骨髓来源巨噬细胞明显增多,发挥促炎作用,从而加重对心脏的损伤,如Ccr2亚群;组织特异性巨噬细胞增殖能力增强,主要向修复型极化,从而发挥心肌保护作用。并且巨噬细胞上SR-A1-c-Myc轴介导了其增殖增强,为临床治疗心脏非缺血性病理性重构提供了新的理论基础和重要的靶标。