【摘 要】
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占人体各种恶性肿瘤的7%～10%。2015年2月3日,辉瑞公司研发的乳腺癌治疗药物帕博西尼（Palibociclib）获得了美国FDA的批准上市。帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）选择性抑制剂,通过阻止细胞周期从G1期过渡到S期来阻止细胞DNA的合成,可以选择性地抑制CDK 4/6,调整CDK 4/6的过表达,恢复细胞的正常
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率占人体各种恶性肿瘤的7%～10%。2015年2月3日,辉瑞公司研发的乳腺癌治疗药物帕博西尼（Palibociclib）获得了美国FDA的批准上市。帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）选择性抑制剂,通过阻止细胞周期从G1期过渡到S期来阻止细胞DNA的合成,可以选择性地抑制CDK 4/6,调整CDK 4/6的过表达,恢复细胞的正常周期,阻断肿瘤细胞的增殖。本文首先介绍了乳腺癌的治疗方法及相关治疗药物的研究进展,之后对乳腺癌治疗药物帕博西尼的相关合成方法进行综述,在此基础上对帕博西尼的合成工艺和晶型进行了研究。同时,本文还对青光眼治疗药物盐酸安普乐定的合成工艺进行了优化,并取得了可喜的成果。具体工作内容如下:（1）帕博西尼的全合成:首先以2-硝基-5-溴吡啶为原料,分别与无水哌嗪、二碳酸二叔丁酯反应后,以78%的收率得到6-硝基-3-（4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基）吡啶,之后用铁粉和醋酸将硝基还原,得到2-氨基-5-（4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基）吡啶,收率为89%;以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料分别与环戊胺、巴豆酸和NBS等进行四步反应,得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,总收率为49%。最后,在氢化钠的作用下将2-氨基-5-（4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基）吡啶和6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮通过亲核取代反应相接,以86%的收率得到了4-[6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧杂-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-氨基]吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,之后与乙烯基丁醚反应得到4-[6-[8-环戊基-6-（1-丁氧基乙烯基）-5-甲基-7-氧杂-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-氨基]吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,收率为76%。最终在甲磺酸的作用下脱掉保护基得到目标产物帕博西尼。该路线共计11步,总收率为21%,并用IR、~1H NMR、13C NMR和HRMS等对产物结构进行了表征。（2）帕博西尼的晶型研究:本文对帕博西尼进行了X射线粉末衍射（PXRD）、热重分析（TGA）和差示扫描量热分析（DSC）表征。分析结果表明,本文所合成的帕博西尼不含结晶水,与专利WO 2016030439所述晶型一致。（3）盐酸安普乐定的全合成:以2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料,与甲酸的乙酸酐溶液进行甲酰化反应,之后分别与磺酰氯、乙二胺反应得到2-（2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基）-2-咪唑啉,该部分总收率为40%。之后在水合肼中用钯碳将硝基还原成氨基得到2-（2’,6’-二氯-4’-氨基苯胺基）-2-咪唑啉,还原收率为78%。最终与盐酸成盐得到目标产物盐酸安普乐定并对其合成工艺进行了改进。盐酸安普乐定的全合成共涉及5步反应,总收率为27%。最终通过IR、~1H NMR、13C NMR和HRMS等对产物结构进行了初步确定,并进一步通过对盐酸安普乐定进行X射线衍射确定了其晶型结构,结果证明实验所得化合物即为盐酸安普乐定。
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