伴随着研究的发展,癌症的临床治疗已进入到了分子靶向性治疗这样一个新的发展的阶段,与传统的化学治疗相比,具有更好的选择性和更低的毒性。受体蛋白酪氨酸激酶(RTKs)在调节恶性细胞转化的信号转导途径中起到重要的作用。表皮生长因子受体(EGFR)激酶,是一种由配体诱导二聚化激活的跨膜PTK,在外受体功能区被表皮生长因子和转化生长因子激活后,经过跨膜区从而诱导细胞内酪氨酸激酶(TK)功能区的自磷酸化,致使癌细胞增殖、活化和转移,并且还刺激肿瘤诱导的新生血管形成,包括头颈癌,肺癌,膀胱癌,肾癌,乳腺癌和前列腺癌等。因此,EGFR酪氨酸激酶是在新型抗癌药物研究中的一个非常有吸引力的靶点。RTK家族包括4个跨膜受体酪氨酸激酶,分别是HER1(EGFR, erb-1)、 HER2 (erb-2)、HER3 (erb-3)以及HER4 (erh-4)。在这些激酶中,EGFR和HER-2是目前癌症研究中最热的靶点,他们的超表达或异常活化常常引起癌细胞的恶性转移,例如非小细胞肺癌症(NSCLC),前列腺癌,乳腺癌,胃癌,结肠癌和卵巢癌等。那些能够通过结合EGFI或HER-2激酶内部的ATP,从而起到抑制EGFR和HER-2效果的化合物,有作为新型抗癌药物的能力。许多EGFR抑制剂,比如第一代EGFR抑制剂吉非替尼和埃罗替尼已经被美国食品药品监督管理局批准治疗非小细胞肺癌症病人。拉帕替尼作为一种双向可逆的EGFR和HER-2抑制剂已经被批准用于乳腺癌的治疗。阿法替尼和Dacomitinib是两类可能连接半胱氨酸797残基的候选药物,作为最有前景的第二代EGFR抑制剂已经进入了临床III期研究。在以往的研究中,毗啶衍生物因为其生物活性和其潜在的应用被选定为药理学试剂。随着具备抗炎、解热作用的吡啶类化合物的不断发现,该类化合物因具有高效、低毒以及其吡啶环上取代基变换的灵活性而广泛应用于医药领域。另外,吡唑在抗癌方面的应用最近已经引起了人们的重视。近期,我们发现了一系列新型的有硫脲骨架的毗唑衍生物,该类物质靶向作用于EGFR激酶,有很强的抗癌活性。噻唑啉酮和它们的衍生物由于多样的生物活性,如抗炎、抗微生物、抗增殖、抗病毒、抗惊厥、抗真菌和抗细菌等活性多年来已引起持续的关注。近年来,噻唑啉酮衍生物因其具有的抗肿瘤活性使其成为一个新的热点。例如,噻唑啉酮含苯并噻唑基团已被havrylyuk等人证明白血病,黑色素瘤,肺癌,结肠癌,卵巢癌,中枢神经系统,肾癌,前列腺癌和乳腺癌细胞系中的抗癌活性。除此之外,许多吡唑或噻唑啉酮衍生物还被报道了它们有效的生物活性和低毒性。通过这些报道的鼓励,我们设计并合成了更新型的抗癌物质,包含吡啶,吡唑和噻唑啉酮的化合物及其衍生物。一系列二氢吡啶噻唑啉酮类衍生物(4a-4r)作为EGFR和HER-2激酶抑制剂以及肿瘤细胞抗增殖剂被设计、合成并测定生物活性。我们已经对这些化合物进行了质谱和核磁共振检测。另外,我们培养出化合物4m的单晶,用单晶X射线衍射技术测定了它的晶体结构。这些化合物中,4o展现出最有效的酶抑制活性,EGFR和HER-2的IC50值分别为0.099μM和3.26μM(阳性对照Erlotinib对EGFR和HER-2的IC50分别为0.03μM和0.14μμM)。同时化合物4r在抗肿瘤细胞增殖方面也表现出较高的抑制性,其对于B16-F10,HeLa和MCF-7的ICso值分别为0.09μM,0.29μM和0.56μμM(阳性对照Gefitinib和Celecoxib对B16-F10,HeLa和MCF-7的IC50分别为0.10μM,1.59μM,6.70μM以及5.28μM,7.51μM,7.01μM)。为了进一步探索目标化合物可能的作用机制,我们进行了计算机模拟对接实验并建立了3D-QSAR模型,并将结论列于本论文。