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研究目的:
本课题通过病例对照研究探讨Cidea基因单核苷酸多态性与儿童青少年肥胖的关系,分析该基因多态性与临床指标间的关系,并研究Cidea基因多态性与环境因素的交互作用,从遗传角度探讨Cidea基因多态性如何影响肥胖,对我们认识肥胖的遗传机制具有重要的作用。
研究方法:
研究对象主要来自北京、天津、上海、杭州、重庆、南宁六个地区7-18岁的中国汉族学龄儿童青少年,应用病例对照的研究方法对2983名研究对象进行基因多态性研究,其中rs11080562,rs4796955,rs9944981三个位点的分型采用Sequenom质谱检测平台技术;rs45619832多态位点的检测采用Taqman-MGB探针技术。采用t检验,x2检验,趋势分析,多因素Logisitc回归、线性回归、单倍体分析和叉生分析等方法探讨Cidea基因变异与儿童肥胖及其相关指标的关联以及和环境因素的交互作用。
结果:
Cidea基因各位点在中国汉族儿童青少年人群中的基因型频率与等位基因频率在病例对照组之间的分布均无统计学差异(P>0.05)。性别分层后,在男孩中 rs4796955突变基因型TT对儿童肥胖有保护作用(OR=0.718,95%CI=0.530-0.972)。在女性中rs11080562携带突变等位基因的TT/TC能降低儿童肥胖的发病风险(OR=0.675,95%CI=0.494-0.923)。
进一步分析各位点与儿童青少年肥胖相关的人体测量指标和临床指标的关系。发现rs9944981在GG+AG、AA基因型间WhtR的差异有统计学意义(P=0.049)。经性别分层后发现,rs45619832在男孩中,TT、GT+GG基因型间WhtR差异存在显著性(P=0.041);rs4796955在男孩中,TT、GT+GG基因型间腰围(P=0.039)、WhtR(P=0.044)的差异有统计学意义;rs9944981在女孩中,不同基因型间BMI(P=0.039)、WhtR(P=0.011)的差异有统计学意义;rs11080562在女性中对腰围(P=0.043)有显著影响。在控制BMI肥胖指标后,rs4796955不同基因型间血糖水平仍有显著性差异(P=0.013); rs11080562 TT、TC+CC基因型与高密度脂蛋白仍有显著性关联(P=0.019);其他差异均无统计学意义(P>0.05)。性别分层后,在男孩中rs4796955 TT、GT+GG基因型间血糖(P=0.027)水平的差异仍有统计学意义;rs11080562与高密度脂蛋白仍存在关联(P=0.032);在女孩中rs11080562CC、 TT+TC基因型间甘油三酯(P=0.024)水平的差异仍有统计学意义。
对Cidea基因各位点进行单倍体分析,由rs9944981(A/G)和rs1108056(C/T)构建的4种单倍型其分布在总体病例对照中均没有统计学差异(P>0.05)。之后进行性别分层,在男孩中,4种单倍型的分布在病例对照间差异没有统计学意义(P>0.05);而在女孩中,不同单倍型在在病例对照组间的分布存在差异(P=0.007),将最常见的单倍型AC作为参照组,发现单倍型GC和AT发生肥胖的机会是AC的0.93倍(95%CI:0.89-0.98; P=0.010),提示该单倍型对中国汉族女孩肥胖有保护作用。
基因-环境交互作用分析结果显示,基因与生活方式联合作用时可能增加肥胖的发病风险,本研究发现Cidea基因rs45619832,rs4796955,rs9944981和rs11080562多态性与饮食习惯、口味均具有联合作用,rs9944981多态性在女孩中与甜食喜好存在联合作用(P均<0.05)。并且在男孩中携带rs9944981野生纯合子(AA)或者携带rs11080562野生纯合子(CC)且同时以肉食为主者,肥胖的发病风险明显增加(P值分别为0.029和0.048);在女孩中携带rs45619832一个或未携带突变等位基因(GT/GG)且同时口味偏重(成)者,肥胖的发病风险增加2.36倍(P=0.031)。
结论:
1 Cidea基因变异对儿童青少年肥胖具有性别特异性:在男孩中携带rs4796955两个突变等位基因能降低肥胖的风险;在女孩中携带rs11080562突变等位基因(TT+TC基因型)对肥胖具有保护作用。未发现V115F(rs45619832)与中国汉族儿童青少年肥胖的关系。
2 Cidea基因变异rs9944981(A/G)和rs11080562(C/T)构成的4种单倍体中,单倍体GC和AT对中国汉族女孩肥胖有保护作用。
3 Cidea基因变异与肥胖相关指标及血脂血糖存在关联,不同性别间存在差异。
4 Cidea基因遗传变异与饮食行为存在交互作用。在男孩中携带rs9944981野生纯合子基因型AA或者携带rs11080562野生纯合子基因型CC且同时以肉食为主者,肥胖的发病风险明显增加;在女孩中携带rs45619832一个或未携带突变等位基因(GT/GG)且同时口味偏重(成)者,肥胖的发病风险增加236倍。