神经纤维上沉积的β-淀粉样蛋白（Amyloid-βpeptide,Aβ）形成的老年斑（senile plaques,SPs）是阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）一个重要的病理学特征。82%⁹8%的AD患者的脑血管壁上尤其在大脑皮质和软脑膜中小动脉血管壁,有Aβ沉积。且以上Aβ沉积发生在AD早期,其沉积量与疾病的严重程度和进程呈正相关^[1-4]。神经纤维上沉积的Aβ蛋白和血管壁上沉积的Aβ蛋白（即脑实质沉积的Aβ蛋白）可作为开发诊断AD的药物靶点。脑血管壁尤其在大脑皮质和软脑膜中小动脉血管壁沉积的Aβ是脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy,CAA）的一个重要病理学特征,且Aβ在血管壁的沉积发生在CAA早期。血管壁上沉积的Aβ蛋白可作为开发诊断CAA的药物靶点。目前靶向脑实质Aβ蛋白的小分子探针存在以下缺点:1.大多数靶向脑实质Aβ蛋白的小分子探针为刚性平面结构,这类探针的亲脂性较高,非特异性结合较明显;2.大多数靶向脑实质Aβ蛋白的小分子探针不能区分脑内不同部位的Aβ斑块。开发亲脂性较低的靶向脑实质内Aβ蛋白的柔性小分子探针可减少非特异性结合,提高信噪比,有助于AD的早期诊断。开发选择性靶向血管壁上Aβ蛋白的柔性小分子探针可早期特异性诊断和定量评估CAA,且可辅助靶向脑实质内Aβ蛋白的小分子探针来鉴别诊断AD与CAA。本论文主要进行了以下两方面的探究:一、靶向脑实质Aβ蛋白的柔性小分子探针设计及制备方法:1.chemdraw软件预测终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17的Log P值。2.以对硝基苯酚为起始原料,先后通过取代反应和还原反应合成终产物,即二苯氨基聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）类小分子化合物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17,并经¹H NMR及MS评价终产物结构及分子量。3.体外放射性竞争结合实验评价终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17对Aβ蛋白聚集体的亲和力。结果:1.终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17的Log P值分别为:2.64、4.13、2.33、3.97、2.49和3.81。2.终产物1.4的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ6.92–6.87（m,2H）,6.85–6.82（m,2H）,6.81–6.78（m,2H）,6.67–6.63（m,2H）,4.23（s,4H）,3.77（s,3H）,3.44（s,2H）;260.1278（m/z）.终产物1.5的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.56（d,J=8.6 Hz,2H）,6.79（d,J=8.6 Hz,2H）,6.73（d,J=8.6 Hz,2H）,6.65（d,J=8.6 Hz,2H）,4.24（s,4H）,3.45（s,2H）;356.0143（m/z）.终产物1.14的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ6.89–6.84（m,2H）,6.84–6.80（m,2H）,6.79–6.75（m,2H）,6.67–6.63（m,2H）,4.09（dt,J=13.3,4.9 Hz,4H）,3.91–3.86（m,4H）,3.76（s,3H）;304.1559（m/z）.终产物1.15的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.54（d,J=8.9Hz,2H）,6.76（d,J=8.8 Hz,2H）,6.70（d,J=8.9 Hz,2H）,6.63（d,J=8.7 Hz,2H）,4.12–4.09（m,2H）,4.09–4.06（m,2H）,3.92–3.89（m,2H）,3.89–3.86（m,2H）,3.39（s,2H）;400.0424（m/z）.终产物1.16的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ6.85（d,J=9.1Hz,2H）,6.81（d,J=9.1 Hz,2H）,6.75（d,J=8.7 Hz,2H）,6.64（d,J=8.7 Hz,2H）,4.06（dt,J=15.5,4.8 Hz,4H）,3.83（dt,J=9.6,4.8 Hz,4H）,3.76（s,3H）,3.74（s,4H）;348.1811（m/z）.终产物1.17的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.53（d,J=8.6Hz,2H）,6.75（d,J=8.7 Hz,2H）,6.69（d,J=8.6 Hz,2H）,6.62（d,J=8.7 Hz,2H）,4.09–4.07（m,2H）,4.06–4.03（m,2H）,3.86–3.83（m,2H）,3.83–3.80（m,2H）,3.74（s,4H）,3.42（s,2H）;444.0684（m/z）.3.终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17在体外对Aβ蛋白聚集体的亲和力分别为:0.27±0.70μM、0.22±0.11μM、3.60±2.67μM、0.98±0.30μM、1.31±0.89μM和1.06±0.33μM。结论:1.终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17的Log P值均符合理想的靶向脑实质Aβ小分子探针的要求。2.终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17被成功合成并通过¹H NMR及MS表征。3.终产物1.4、1.5、1.14、1.15、1.16和1.17在体外对Aβ蛋白聚集体的亲和力较弱,仍需进一步结构优化。二、靶向脑血管壁上Aβ蛋白的柔性小分子探针设计及制备方法:1.2.1化合物与氨基类化合物1.14、1.16或1.17发生加成,脱水缩合反应生成席夫碱衍生物2.2、2.4或2.5。席夫碱衍生物2.2、2.4和2.5通过还原反应生成终产物,即苄基二胺衍生物2.6、2.8和2.9。以2-氟对苯二甲酸甲酯为原料先后通过水解反应,还原反应,取代反应合成了苄溴类化合物2.12。苄溴类化合物2.12与氨基类化合物1.15通过取代反应生成了终产物,即苄基二胺衍生物2.7。以2-硝基对苯二甲酸甲酯为原料先后通过水解,还原,氧化反应合成标记前体2.15。以2-硝基对苯二甲酸甲酯为原料先后通过水解,还原,取代反应合成的化合物2.16与氨基类化合物1.15发生取代反应生成标记前体2.17。¹H NMR及MS评价终产物2.6、2.7、2.8和2.9结构及分子量。2.体外放射性竞争结合实验评价终产物2.6、2.7、2.8和2.9对Aβ蛋白聚集体的亲和力。3.标记前体2.15与¹⁸F^-经SN2反应合成[¹⁸F]2.1,[¹⁸F]2.1与氨基类化合物2.16通过还原胺化反应合成[¹⁸F]2.8。或标记前体2.17与¹⁸F^-经SN2反应合成[¹⁸F]2.8。反应后混合溶液行高效液相色谱（High performance liquid chromatography,HPLC）分离鉴定。结果:1.终产物2.6的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.33（t,J=7.8Hz,1H）,7.08（t,J=7.7 Hz,2H）,6.86（d,J=8.8 Hz,4H）,6.84–6.75（m,8H）,6.67–6.50（m,4H）,4.32（s,2H）,4.26（s,2H）,4.09（dt,J=14.4,4.9 Hz,8H）,3.88（q,J=6.7,6.2 Hz,8H）,3.76（s,6H）;727.3403（m/z）.终产物2.7的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.56–7.50（m,4H）,7.32（t,J=7.7 Hz,1H）,7.10–7.05（m,2H）,6.81–6.75（m,4H）,6.71–6.66（m,4H）,6.57（dd,J=24.7,8.8 Hz,4H）,4.32（s,2H）,4.26（s,2H）,4.09（dt,J=22.7,4.7 Hz,8H）,3.88（dt,J=19.3,4.8 Hz,8H）;919.1112（m/z）.终产物2.8的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.36（s,1H）,7.08（s,2H）,6.87–6.83（m,4H）,6.83–6.77（m,8H）,6.61（s,4H）,4.31（s,2H）,4.25（s,2H）,4.06（dt,J=14.0,4.9 Hz,8H）,3.83（dt,J=8.8,5.0 Hz,8H）,3.75（s,6H）,3.74（s,8H）;815.4001（m/z）.终产物2.9的¹H NMR与MS为:（600 MHz,CDCl₃）δ7.55–7.50（m,4H）,7.35（s,1H）,7.08（s,2H）,6.79（s,4H）,6.71–6.67（m,4H）,6.59（s,4H）,4.32（s,2H）,4.26（s,2H）,4.06（dt,J=18.1,4.6 Hz,8H）,3.83（dt,J=18.3,4.9 Hz,8H）,3.73（s,8H）;1007.1628（m/z）.2.终产物2.6、2.7、2.8和2.9在体外对Aβ蛋白聚集体的亲和力分别为:2.15±0.64 n M、1.86±0.37 n M、1.61±0.38 n M和1.53±0.20 n M。3.稳定氟化合物2.1、2.4和2.8行HPLC分析,其保留时间分别为:5.355 min、27.582 min和13.217 min。标记前体2.15反应后混合溶液行HPLC分离,放射信号峰保留时间依次为:2.549 min、5.466 min和10.828 min。标记前体2.17反应后混合溶液行HPLC分离,放射信号峰保留时间依次为:5.130 min、6.936 min。通过标记前体2.15或2.17制备的[¹⁸F]2.8放射性标记产率:0%。结论:1.终产物2.6、2.7、2.8和2.9被成功合成并通过¹H NMR及MS表征。2.终产物2.6、2.7、2.8和2.9在体外对Aβ蛋白聚集体的亲和力较高。3.[¹⁸F]2.8的制备条件仍待摸索。