【摘 要】
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放射性肺损伤（Radiation-induced Lung Injury,RILI）是肺癌、食管癌等恶性肿瘤患者进行放射治疗时伴随的一种限制性因素,RILI在放疗后1～3个月表现为急性的放射性肺炎（Radiation-induced Pneumonitis,RIP）,3个月之后表现为慢性的放射性肺纤维化（Radiation-induced Lung Fibrosis,RILF）。其临床症状包括干咳
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放射性肺损伤（Radiation-induced Lung Injury,RILI）是肺癌、食管癌等恶性肿瘤患者进行放射治疗时伴随的一种限制性因素,RILI在放疗后1～3个月表现为急性的放射性肺炎（Radiation-induced Pneumonitis,RIP）,3个月之后表现为慢性的放射性肺纤维化（Radiation-induced Lung Fibrosis,RILF）。其临床症状包括干咳、呼吸短促、胸痛、发烧,严重时导致呼吸衰竭甚至死亡。RILI不仅影响放射线治疗肿瘤效果,还会降低肿瘤患者的生活质量,由于其缺乏靶向治疗手段,一直是临床研究的热点。放射线辐照肺部时产生的高浓度活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）通过损伤DNA、脂质、蛋白质等导致肺泡上皮细胞和血管内皮细胞受损,从而招募单核细胞迁移至损伤部位分泌炎症因子,产生炎症反应,当炎症反复持续存在时逐渐发展为肺纤维化。高浓度ROS一方面来源于放射线直接损伤肺组织,一方面来源于巨噬细胞氧化爆发。巨噬细胞产生ROS在RILI病程初期发挥了关键作用,对后续病理过程的发展产生重要影响。含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2）是一种由Ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,由于具有调控多种生物学作用的功能已成为癌症新型靶向药物位点。SHP099是由诺华公司研发的首个SHP2变构位点抑制剂,它可以同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域的界面,与关键氨基酸残基产生氢键相互作用从而通过变构机制抑制SHP2活性并保持自抑制构型的稳定,由于SHP099具有高度特异性、高活性以及口服生物利用度高的特点,具有临床研究潜力。我们通过SHP099灌胃辐射小鼠模型发现,服用SHP099的辐射小鼠肺部炎症明显减轻。通过体外实验我们发现,施用SHP099不仅减少巨噬细胞分泌的炎症因子还降低巨噬细胞产生的ROS水平,并且通过抑制巨噬细胞中NOX4表达来降低ROS的生成。此外,RMC4550作为新一代SHP2变构抑制剂,在体外实验中发挥的作用与SHP099类似。总得来说,我们的研究表明SHP099可以缓解放射性肺炎,其作用方式可能是通过抑制巨噬细胞中NOX4的表达降低ROS产生,从而减少炎症因子分泌。
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