针对肿瘤细胞在化疗过程中产生的多药抗性(Multidrug resistance,MDR)这一癌症治疗中的难题,该研究考察了一种反义类药物的结构修饰物对逆转肿瘤多药抗性的作用.早期的研究发现反义核酸在调节基因表达上具有靶向性,但也有发现反义核酸稳定性差、难以进入细胞发挥作用.因此研究中选择了临床上应用成熟的抗癌药物--阿霉素(Doxorubicin),将它与20mer的一段反义核酸偶联进行结构上的修饰.研究发现偶联物获得了比反义寡核苷酸更好的稳定性.对偶联物的体外药理学研究结果表明偶联物能够缩短KB-A-l细胞的对数生长期,加快细胞衰亡的速度;对KB-A-1细胞的毒性大于反义寡核苷酸和阿霉素,其IC<,50>仅有2μM.研究还表明0.5μM偶联物能够有效的提高阿霉素在KB-A-l细胞中的积累量,使阿霉素对KB-A-l细胞的IC<,50>从24.1μg/mL下降到14.9μg/mL.体外Western Blot及RT-PCR研究表明偶联物处理后的KB-A-1细胞内mdrl基因的表达受到了抑制,P-glycoprotein(P-gp)蛋白量也有下降,程度均大于反义寡核苷酸处理的KB-A-1细胞.通过建立抗性肿瘤细胞的裸小鼠动物模型,考察并比较了偶联物和反义寡核苷酸逆转体内肿瘤的多药抗性的作用.研究表明偶联物能够更好的促进阿霉素诱导的获得多药抗性的肿瘤细胞的调亡,肿瘤抑制率达到68.1％,而反义寡核苷酸处理后仅能达到33.3％.对肿瘤组织的Western Blot和RT-PCR研究表明,偶联物对肿瘤组织细胞内的P-gp蛋白表达也有明显的抑制作用,而反义寡核苷酸在体内抑制P-gp蛋白的作用表明的不明显.综上所述,体外和体内的研究表明,偶联物获得了比反义寡核苷酸更好的稳定性,其针对mdrl基因转录和P-gp蛋白表达的反义效率高于反义寡核苷酸.因而对反义寡核苷酸进行结构修饰,是一种更加有效的发挥反义药物应用价值的有效思路和方法.