研究背景吉兰巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)是一种自身免疫性周围神经病,主要的临床特点为急性起病的四肢弛缓性瘫痪,肌电图可见脱髓鞘或轴索病变,脑脊液检查以蛋白细胞分离为特征。全世界的发病率大约在0.6-4/100000每年。男性患者比女性患者常见,男女性别比约为1.5。GBS主要有以下几个亚型：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)、急性运动轴索型神经病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)、急性运动感觉轴索型神经病(acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN)、Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome, MFS)、Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis, BBE)。GBS主要的治疗为免疫治疗(静脉注射免疫球蛋白和血浆置换)及支持治疗。在目前治疗条件下,仍有3%-5%死亡率,可发生在疾病的各个阶段,主要的死亡原因为呼吸衰竭、肺部感染、肺栓塞、自主神经功能障碍、心脏骤停等。目前该病的具体发病原因尚未完全明确。文献报道的常见危险因素主要有以下几方面：1.感染：感染为目前诱发GBS发病的公认的危险因素。1958年,Campbell通过复习文献以及自己的5例病例,认为感染与GBS的发病有一定的关系。目前认为约2/3患者在GBS发病前有感染史,其中以呼吸道感染和腹泻最为常见。1982年,第一例GBS发病前确诊空肠弯曲菌感染的病例被报道。从此,空肠弯曲菌感染被认为是最常见的感染。约30%GBS患者发病前有空肠弯曲菌感染所致的腹泻。但是并不是所有感染该菌的病人均出现GBS,大约1000-5000例感染空肠弯曲菌患者中有一例出现GBS。从发生腹泻到GBS症状的出现时间为3天到6周,中位时间为10天。空肠弯曲菌感染与AMAN关系密切。部分研究发现空肠弯曲菌感染后出现GBS均为AMAN型,也有研究发现仅有一半GBS患者为AMAN型。可能的病理机制为空肠弯曲菌表面的抗原决定簇与周围神经神经节苷脂交叉反应,导致AMAN的发病。儿童GBS患者AMAN型较成人更为常见。其他的常见病原体还包括流感嗜血杆菌,E-B病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、肺炎支原体、沙门氏菌、疱疹病毒等。2.疫苗接种：接种流感疫苗与狂犬病疫苗可能会增加GBS的发病风险。1976年,接种A型流感(H1N1)疫苗人群的GBS发病率为不接种此疫苗人群的4-8倍。但是此后研究表明新开发的流感疫苗导致GBS的发生率很低。早期接种羊来源的狂犬病疫苗病人出现GBS,可能与这些疫苗中含有神经组织有关。也有接种人乳头瘤病毒疫苗后GBS的少数病例报道,但是这些疫苗是否与GBS的发病有关尚不明确。近年来研究显示接种流感疫苗后GBS发生风险很低。3.手术：许多文献资料报道手术后患者出现GBS,包括心外科手术、胃肠道手术、神经外科手术等。Gensicke的一项回顾性研究中显示,手术病人出现GBS的风险为普通人群的13.1倍。芬兰的研究中,这一风险为普通人群的6倍。4.外伤：外伤导致GBS也有散在报道,这些病人多为颅脑外伤、脊柱外伤或周围神经外伤。5.神经节苷脂：1993年,文献中报道了数例应用神经节苷脂后出现GBS患者,最终导致神经节苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神经节苷脂与GBS发病的关系仍有争议。部分研究表明,应用神经节苷脂与GBS的发生无关,因该药撤市后GBS的发病率并没有明显下降。虽然神经节苷脂被广泛应用,但是只有极少数人应用该药后出现GBS症状。Matias-Guiu认为神经节苷脂不影响GBS发病率。Yuki等通过用混合性神经节苷脂免疫日本兔子建立了轴索型GBS模型。6.其他药物：有报道认为免疫抑制药物及抗肿瘤药物也可能诱发GBS,特别是肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和阿糖孢苷。7.自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)病人可能会发生周围神经病,甚至以周围神经病为首发表现,但是这种周围神经病是GBS或者是SLE相关的周围神经病很难鉴别。8.免疫抑制：免疫抑制状态可能也与GBS的发病有关,可见霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓移植、器官移植后GBS文献报道。怀孕也可能与GBS的发生有关。9.病因未明：除了上述原因,仍有部分患者找不到明显的致病因素。可能的原因有前驱隐性/无症状性感染,如约半数空肠弯曲菌感染患者无腹泻症状。在临床工作中,我们观察到除感染之外,部分手术、外伤患者在应用神经节苷脂后出现急性肢体瘫痪,这些患者符合GBS诊断。为此,我们做了GBS危险因素的回顾性分析研究。研究目的感染被认为是GBS发病的最常见诱发因素。手术、外伤可能为GBS的诱发因素。我们回顾性分析了近4年在山东省千佛山医院住院的GBS患者,研究以下问题：1.GBS常见的发病危险因素有那些。2.比较国内外GBS发病的危险因素。3.分析手术/外伤组GBS临床特征,并与非手术/外伤组进行比较。研究方法1.病例收集：通过山东省千佛山医院病案室电子检索系统,输入“吉兰巴雷综合征”、“格林巴利综合征”、@Miller-Fisher综合征”、"Bickerstafff脑干脑炎”检索词,检索所有在2011年6月至2015年5月期间住院的年龄≥16岁GBS患者,复习患者病史、各项化验检查等,将所有符合中国吉兰巴雷综合征诊治指南(2010)诊断标准的患者纳入此项研究。收集所有符合条件患者的危险因素、病例特点(性别、年龄、危险因素到出现临床症状时间、肌电图、脑脊液化验、住院天数等),并按照中国吉兰巴雷综合征诊治指南诊断标准(2010)进行分型。2.所有病人的资料均保密。该研究得到山东省千佛山医院伦理委员会批准,批准号：2015伦审字(006)号。3.统计方法：计算GBS患者的平均发病年龄、男女性别比例、从危险因素到出现临床症状的平均时间；计算发病前感染、手术、疫苗占研究人群的比例,所得结果与Sipila的研究相比较；计算非手术/外伤GBS的临床分型比例、气管插管比例、平均住院天数,并分别与手术/外伤后GBS进行比较。Person卡方检验用于分类资料的比较,t检验用于定量资料的比较。分析软件为SPSS 19.0；P<0.05有统计学意义。结果共有36例GBS患者被纳入本研究,平均年龄50.7岁,男女性别比例为28：8。26例患者行腰椎穿刺术,其中21例存在脑脊液蛋白细胞分离。感染后GBS患者为17例(单纯呼吸道感染者7例,单纯消化道感染者6例,其余4例为手术/外伤合并感染)；9例发病前有手术/外伤史(其中8例应用神经节苷脂,4例合并感染,2例合并肿瘤)；14例未找到患病诱发因素。9例手术/外伤后GBS患者中,4例为神经系统相关手术,2例为颅脑外伤。疫苗接种后GBS患者为0例。未见因急性脑梗死、帕金森病、周围神经病应用神经节苷脂后出现GBS病人。我们研究人群的GBS发病平均年龄、男女性别比、疫苗后患者比例与Sipila的研究比较无明显差异(P>0.05),感染后GBS患者比例(47.2%)低于Sipila的研究(71.0%)(P<0.05),手术后GBS比例(19.4%)、未发现危险因素患者的比例(38.9%)高于Sipila的研究结果(P<0.05)。32例GBS患者行电生理检查,根据其临床表现及电生理检查结果进行分型,AIDP最常见(17例),4例AMAN,5例AMSAN,2例MFS,4例无法分类。27例非手术/外伤GBS病人,有4例未行肌电图检查,4例无法分类,14例为脱髓鞘型,3例为轴索型,2例为MFS。9例手术/外伤后GBS患者,3例为脱髓鞘型,6例为轴索型。手术/外伤后GBS病人中轴索型的比例(66.7%)明显高于非手术/外伤GBS比例(15.3%)(P＝0.013)。所有病人的平均住院天数为19.8天,手术/外伤后GBS病人住院天数(33.7天)高于非手术/外伤GBS病人住院天数(15.1天)(P<0.05)。结论1.感染为GBS发病最常见的原因,主要的感染部位为呼吸道感染和消化道感染。2.我们的研究人群中手术、外伤患者同时应用神经节苷脂或合并感染为GBS的常见诱发因素。8/9(88.9%)手术/外伤后GBS患者发病前应用神经节苷脂,4/9(44.5%)合并感染。手术、外伤、神经节苷脂与感染在GBS的发病中发挥着协同作用。手术后GBS患者比例明显高于既往研究。3.手术/外伤相关的GBS患者中的轴索型比例(66.7%)和住院时间(33.7天)高于非手术/外伤GBS病人中轴索型比例(15.8%)和住院时间(15.1天)。意义GBS是一种临床较为常见的严重疾病。感染为该病的最常见的促发因素。此外,我们的研究表明,手术/外伤患者联合应用神经节苷脂为GBS的诱发因素,虽然该类患者临床上很少见,我们仍建议无特殊情况下手术/外伤患者慎用神经节苷脂。许多手术/外外伤病人存在应激和免疫异常,导致机体抵抗力下降,感染较为常见。做好围手术期管理,减少感染的发生,可能对减少手术/外伤后GBS的发生有一定的意义。