论文部分内容阅读
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品制备环节中,选择适当的溶剂可提高合成原料药产量或改变药物的性质,如晶型、纯度、溶解度等。因此有机溶剂是合成反应中必不可少、非常关键的因素。药品残留溶剂没有疗效,它的存在具有潜在性的药物毒性危险,例如苯就是一种能引发白血病的致癌物,它会导致很多类型的血癌或血液的原发性癌症。国际医药界和管理部门逐渐重视药品中的残留溶剂,从ICH及各国历版药典对残留溶剂检测方法的修订内容来看,需要控制的有机溶剂种类从最初的几种发展为现在的几十种,《中国药典》2010年版和2015年版明显增加了残留溶剂的质量要求。气相色谱法具有灵敏度高、选择性好的特点,可以分析复杂的样品,是分析药品中的残留溶剂最为合适的方法。气相色谱分为:直接进样气相色谱、顶空气相色谱和固相微萃取气相色谱。《中国药典》2010年版和2015年版中多种原料增加了残留溶剂检查项目,同时,多种残留溶剂的检验方法相近或相同。本文考察了十五种抗生素药品生产工艺中经常使用的原材料、有机溶剂,并根据药典各品种正文项下列入的残留溶剂的种类,明确了常用的需测定控制的残留溶剂共17种。本文采用顶空气相色谱法首次建立一个统一高效的残留溶剂测定方法,在同一色谱条件下,可以同时测定多个抗生素药品中多种残留溶剂,用于企业实验室日常内控检验中,该方法预计可以将工作效率提高30%以上,同时减少人力、仪器购买资金的投入,为抗生素制药企业大大降低检验成本。本文采用气相色谱法,建立了阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺的分析方法;建立了头孢米诺钠中残留三氯甲烷的分析方法;建立了岩藻黄质中残留乙醇与乙酸乙酯的分析方法。实现了对多种药物残留溶剂的高灵敏度测定。第一部分 药品残留溶剂检验方法的建立与研究目的:建立一个气相顶空色谱法,可以同时检测多个药品中的多种残留溶剂(甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酯、吡啶、甲苯、四氢呋喃、正丙醇、正丁醇、乙醚、环己烷、甲基异丁基酮)。方法:以顶空气相色谱法,选择不同极性的毛细管柱,分别考察了极性色谱柱HP-FFAP、中极性色谱柱DB-624及非极性色谱柱HP-1三种色谱柱对17种残留溶剂的分离效果,对比内标法、外标法两种定量方式的可行性,筛选出HP-1为色谱柱,外标法,建立顶空气相色谱法,采用FID检测器,对十五种药品中的15种残留溶剂进行测定。结果:在上述色谱条件下,15种残留溶剂可以有效分离,经过方法学验证,在浓度范围内线性良好(r均大于0.99),回收率均在80%~120%之间,RSD均小于10%。结论:该方法快速、准确、专属性强,适用于同一个色谱条件下同时测定多个药品中多种残留溶剂,提高检测效率。第二部分 阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺检验方法的建立目的:选择合适的进样方式,及适合不溶于水药物阿莫西林的溶解介质,采用气相色谱法测定该原料药中高沸点有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺残留量。方法:以气相色谱法,对比顶空进样和液体直接进样两种进样方式,考察阿莫西林以及N,N-二甲基乙酰胺在水、甲醇、乙酸乙酯中的溶解性,筛选出合适的进样方式和溶解介质,采用DB-WAX毛细管柱,FID检测器,测定药品中残留N,N-二甲基乙酰胺的含量。结果:选用甲醇为溶解介质,用适量甲醇浸泡待测样品30min,以使样品中的N,N-二甲基乙酰胺完全浸出,再以3000转/分的速度离心约20min,取上清夜,做为待测溶液。以液体直接进样方式进行分析。所建毛细管气相色谱法经方法学验证:被测组分线性良好,相关系数为r=0.9995,回收率为99.4%,RSD为1.0%。三批样品中N,N-二甲基乙酰胺最大残留量为0.024%。结论:N,N-二甲基乙酰胺能溶于甲醇,以甲醇作为萃取溶剂。所建立的气相色谱法灵敏度高、专属性强,适于阿莫西林中残留N,N-二甲基乙酰胺的限度检测。第三部分 头孢米诺钠中残留三氯甲烷检验方法的建立目的:选择合适的溶剂介质,利用毛细管气相色谱法,实现对头孢米诺钠中易挥发性有机溶剂三氯甲烷的高灵敏度测定。方法:对比水、甲醇、二甲基亚砜对三氯甲烷的溶解性,并根据被检测药物的溶解性,选择适合的溶剂介质。用DB-624毛细管柱和FID检测器检,顶空进样法检测头孢米诺钠中残留三氯甲烷。结果:称取三氯甲烷约150mg,放入装有少许甲醇的50 mL量瓶中,用甲醇定容至刻度,作为对照品储备液。精密量取4μl对照品储备液,加入装有2ml纯化水的20ml顶空瓶中,作为对照品溶液。以纯化水为溶解介质制备供试品溶液。所建毛细管气相色谱法经方法学验证:被测组分线性良好,相关系数为r=0.9995,回收率为95.0%,RSD为1.1%。三批样品中三氯甲烷最大残留量为0.0012%。结论:先用甲醇将三氯甲烷溶解,制备对照品储备液。然后吸取微量对照品储备液溶于纯化水中,制备对照品溶液。所建立的顶空气相色谱法灵敏度高、专属性强,适于头孢米诺钠中三氯甲烷的限度检测。第四部分 岩藻黄质中残留溶剂检验方法的建立目的:建立顶空毛细管气相色谱法测定岩藻黄质中残留溶剂。方法:采用HP-1毛细管柱和FID检测器检测。采用程序升温:柱温40℃保持5min,以10℃/min升至150℃,保持2min;检测器温度250℃;进样口温度200℃;顶空进样测定。结果:在上述色谱条件下,所建立的检测方法经验证:各组分线性关系良好,乙醇相关系数0.9998,乙酸乙酯相关系数0.9999,均大于0.99。乙醇回收率为95.8%,RSD%为2.9%,乙酸乙酯回收率为95.6%,RSD%为2.1%。三批样品中乙醇未检出,乙酸乙酯残留量分别为0.0051%、0.0047%、0.0042%。结论:该方法灵敏度高、专属性强,顶空气相色谱法可减少药物对色谱柱的污染,适于岩藻黄质中残留溶剂的限度检测。