原发性人脑神经胶质瘤具有恶性程度高、侵袭性强、容易复发等特点，是最常见的中枢神经系统肿瘤，患者生存期一般不超过12～15个月。目前，为了延长人脑胶质瘤患者的生存期，手术、放疗、化疗在临床上得到了广泛的应用，但是人脑胶质瘤仍是一种预后不良的致命性疾病。人脑胶质瘤侵袭性高，与正常组织分界不明显，手术很难彻底切除干净，往往会引起肿瘤的复发;人脑胶质瘤本身的生长位置和目前的放疗定位手段的局限性，传统放疗并不能够准确的定位，有可能引起疗效不确切及损伤周围正常脑组织，同时放疗还存在放疗抵抗现象;常规化疗药物的耐药性和严重的副作用，单一的化疗不再适合作为唯一治疗人脑胶质瘤的手段。目前放化疗联合治疗作为一种较好的治疗策略已迅速发展并广泛应用于治疗人类的各种恶性肿瘤，但是其作用机制仍不清楚。　　内放射治疗是一种有效的、高性价比的癌症治疗策略，由于它相对精准的定位以及比外放射治疗更少的副作用，在目前的各种恶性肿瘤治疗中被广泛应用。放射性125I粒子是最常见的植入性放射源，可持续释放X射线和γ射线，在人体组织内有效半价层为1.7cm，半衰期约60.2天，植入恶性肿瘤内后具有靶区高剂量而非靶区剂量明显衰减的特点。放射性125I粒子植入术需要高精密度手术配合，尽量做到布源的适形，所以其疗效确切、复发率和副作用相对较少，从而成为临床局部放疗的主要手段之一。过去的研究表明，化疗结合放射治疗可提供更为优化的治疗效果，以达到更好的疾病控制和较少的治疗副作用，并能显著改善癌症患者的生存质量。因此，设计和开发新的放化疗策略，克服化疗的耐药性和增加放疗的敏感性，已成为临床肿瘤学研究的热点。　　盐霉素(Salinomycin，SAL)是抗生素的一种，主要在白色链球菌中分离得到，常用作动物饲料的抗球虫剂。Gupta等人在2009年对16000种化合物进行了高通量筛选，结果显示盐霉素在不同癌症中有较好的抗癌潜力，后期的一些研究还证实了盐霉素有广谱抗癌特性，其机制包括抗血管生成、促进自噬和凋亡、诱导活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量产生、脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)氧化损伤、线粒体紊乱和调节MAPKs、AKT、Wnt/β-catenin、FOXO3a、STAT3/Skp2信号通路等。此外，盐霉素已被鉴定为强力的化学增敏剂，可有效增强多种化疗药物的抗癌活性。研究表明，放疗与盐霉素联合治疗可显著提高放疗的抗癌效果，在体内对人类胶质瘤细胞也具有潜在的抑制效果。然而，这种联合放化疗的机制仍不清楚。本研究设计了放射性125I粒子与盐霉素在体外和体内结合的放化疗模型，研究并评价联合放化疗对人神经胶质瘤的治疗效果和机制。　　目的：　　1.研究放射性125I粒子联合盐霉素在体外对胶质瘤细胞的抑制效果和分子机制。　　2.研究放射性125I粒子联合盐霉素在体内对胶质瘤的抑制效果和分子机制。　　方法：　　体外培养U87及U251人神经胶质瘤细胞。随机分为正常对照组、单独处理组(SAL或125I)和联合处理组(SAL+125I)。显微镜观察细胞形态;台盼蓝检测细胞活性;流式细胞仪检测细胞周期和细胞凋亡;荧光探针检测细胞内ROS和超氧化物的产生;试剂盒检测细胞早晚期凋亡;Western blotting检测蛋白表达;构建胶质瘤的裸鼠荷瘤模型，评价放射性125I粒子联合SAL对体内胶质瘤的生长抑制和分子机制。　　结果：　　1.细胞形态检测:与正常对照和单独处理组相比，放射性125I粒子联合SAL组细胞数量明显减少、细胞皱缩、细胞与细胞之间连接减少或消失、凋亡小体增加。　　2.细胞活性检测;与正常对照和单独处理组相比，放射性125I粒子联合SAL组细胞活性显著降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结果表明:放射性125I粒子联合SAL可在体外协同抑制胶质瘤细胞的生长。　　3.细胞凋亡检测:与正常对照和单独处理组相比，流式细胞仪检测结果显示放射性125I粒子联合SAL诱导了增强的细胞凋亡;AnnexinⅤ-PI双染结果表明放射性125I粒子联合SAL诱导了早期细胞凋亡;TUNEL-DAPI双染表明放射性125I粒子联合SAL诱导了显著的晚期凋亡;Western blotting结果表明放射性125I粒子联合SAL诱导了显著的caspase-3的激活。结果表明:放射性125I粒子联合SAL可协同诱导胶质瘤细胞凋亡。　　4.活性氧和DNA损伤检测:与正常对照和单独处理组相比，DCFH-DA和Mito-SOX检测表明放射性125I粒子联合SAL导致了增强的细胞内活性氧自由基和超氧阴离子的产生;Western blotting检测发现放射性125I粒子联合SAL诱导了增强的DNA损伤，表现为Ser15-p53和Ser139-histone的磷酸化激活;谷胱甘肽(GSH)清除自由基后可显著抑制联合处理组诱导的自由基的产生和DNA损伤，改善细胞活性。结果表明:放射性125I粒子联合SAL可协同诱导活性氧介导的DNA损伤。　　5.MAPKs和PI3k/AKT通路检测:与正常对照和单独处理组相比，放射性125I粒子联合SAL显著激活了MAPKs通路的表达、抑制了PI3k/AKT通路的表达;ERK抑制剂的加入可改善联合处理组细胞的活性;AKT抑制剂的加入可降低联合处理组细胞的活性。结果表明:放射性125I粒子联合SAL可通过调控MAPKs和PI3k/AKT通路抑制胶质瘤细胞的生长。　　6.体内抗肿瘤检测:与正常对照和单独处理组相比，放射性125I粒子联合SAL在体内可更有效的抑制裸鼠肿瘤的质量和体积(P＜0.05);体内机制检测发现，放射性125I粒子联合SAL在体内抑制了细胞增殖和血管生成、诱导了细胞凋亡、激活了DNA损伤、抑制了AKT的表达。结果表明:放射性125I粒子联合SAL在体内可有效抑制肿瘤的生长，机制与细胞水平一致。　　结论：　　1.放射性125I粒子联合SAL体外可通过诱导增强的细胞凋亡抑制胶质瘤细胞生长。　　2.放射性125I粒子联合SAL体外可通过诱导增强的氧自由基产生激活DNA损伤，扰乱MAPKs/AKT信号通路表达。　　3.放射性125I粒子联合SAL体内可通过诱导增强的细胞凋亡抑制肿瘤的生长，其抗肿瘤机制与细胞水平一致。