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研究背景及目的
卵巢的支持间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors，SLCTs)是青少年四大妇科恶性肿瘤之一，是卵巢性索间质肿瘤的一种，由Sertoli和Leydig细胞组成。SLCTs治疗方式的选择不仅与患者的肿瘤生存结局有关，还会直接影响患者的生育结局，甚至影响家庭。但因为疾病的罕见，SLCTs的治疗，尚无标准方案。
DICER1综合征是由DICER1胚系基因突变引起的显性遗传的肿瘤易感综合征，其中胸膜肺母细胞瘤、SLCTs和甲状腺癌是DICER1综合征中最常见三大恶性肿瘤，SLCTs是DICER1综合征中最常见的妇科肿瘤。
在有关SLCTs的不同的研究之间，具有DICER1胚系或体细胞基因突变病例或肿瘤所占的比例差异较大，且目前尚无国内患病人群的相关数据。SLCTs病例中，关于DICER1胚系基因突变的数据有限，而胚系基因的检测有助于遗传性肿瘤综合征的进一步研究，有助于DICER1综合征中肿瘤的早发现、早诊断、早治疗，进一步改善肿瘤预后和提高生活质量。关于SLCTs肿瘤中体细胞基因突变的研究主要集中在DICER1单个基因，尚无有关SLCTs肿瘤的全外显子测序的数据。
基于以上背景，我们试图对SLCTs进行全外显子测序，探索国内SLCTs病例人群中，具有DICER1胚系基因突变病例或体细胞基因突变肿瘤所占的比例，并试图绘制SLCTs胚系及体细胞突变图谱，探索与SLCTs发病、治疗和预后相关的基因突变。
研究方法
根据临床病历记录和病理报告，回顾分析2012年1月至2018年10月期间在北京协和医院妇产科就诊并接受手术治疗的中低分化型SLCTs患者的临床及病理资料。并对患者的肿瘤组织的福尔马林固定及石蜡包埋切片(Formalin-fixed and paraffin-embedded，FFPE)和匹配的外周血或正常组织的FFPE行全外显子对比测序。
研究结果
研究共纳入17例SLCTs病例的19份中低分化型肿瘤样本，除17例病例的初次手术时的17份肿瘤样本外，还有1份为病例10.初次手术时的同时型对侧卵巢SLCTs肿瘤，1份为病例4.第二次手术时的异时型对侧卵巢SLCTs肿瘤。
携带遗传性肿瘤易感基因的比例为35.3％(6/17)，携带遗传性肿瘤易感基因的病例出现临床复发的风险相对较高(P=0.007，Log-rank检验)。携带DICER1胚系基因突变的比例为23.5％(4/17)。携带DICER1胚系基因突变的病例，在年轻患者(诊断时年龄＜18岁)人群中所占的比例显著高于其在年长患者人群中所占的比例(3/4，75.0％vs1/13，7.7％;P=0.022，Fisher精确检验)。尽管差异未达到统计学意义(P=0.069，Log-rank检验)，但携带DICER1胚系基因突变的病例出现临床复发的风险相对较高。
双侧卵巢的同时型和异时型SLCTs，经克隆进化分析证实均为原发性肿瘤，而非肿瘤转移和复发。SLCTs高频体细胞基因突变依次为CDC27(10/19，52.6％),DICER1(4/19, 21.1％),MUC22(4/19, 21.1％),MUC2(2/19,10.5％),MUC17(2/19, 10.5％),RAD50(2/19, 10.5％),SON(2/19,10.5％),ZNF708(2/19, 10.5％),CACNA1E(2/19, 10.5％),KIF1B(2/19,10.5％)和PTH2(2/19，10.5％)。进一步筛选驱动基因，我们筛选出DICER1(4/19,21.1％),BCL11A(1/19,5.3％),PRDM16(1/19,5.3％),FGFR1(1/19, 5.3％),PABPC1(1/19, 5.3％),MUC16(1/19, 5.3％),MUC4(1/19，5.3％)，QKI(1/19，5.3％)，ATF1(1/19，5.3％)和FOXL2(1/19，5.3％)，共10个驱动基因。肿瘤细胞比例分析和学生t检验后，发现CDC27和DICER1基因与肿瘤发生相关。Sanger测序证实CDC27为伪基因。体细胞突变FGFR1是可干预基因。具有DICER1体细胞基因突变的肿瘤，在年轻患者肿瘤中所占的比例明显高于其在年长患者肿瘤中所占的比例(4/5，80.0％vs0/14，0.0％;P=0.001，Fisher精确检验)。
研究结论
双侧卵巢SLCTs经肿瘤克隆进化分析证实为双原发肿瘤，为SLCTs患者保留生育功能治疗从全外显子基因层面提供了依据。具有DICER1胚系或体细胞基因突变的病例或肿瘤，在年轻SLCTs患者人群或肿瘤中所占的比例显著高于其在年长患者人群或肿瘤中所占的比例;对中低分化型SLCTs患者行遗传咨询和基因检测，特别是年轻患者，更有必要。
卵巢的支持间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors，SLCTs)是青少年四大妇科恶性肿瘤之一，是卵巢性索间质肿瘤的一种，由Sertoli和Leydig细胞组成。SLCTs治疗方式的选择不仅与患者的肿瘤生存结局有关，还会直接影响患者的生育结局，甚至影响家庭。但因为疾病的罕见，SLCTs的治疗，尚无标准方案。
DICER1综合征是由DICER1胚系基因突变引起的显性遗传的肿瘤易感综合征，其中胸膜肺母细胞瘤、SLCTs和甲状腺癌是DICER1综合征中最常见三大恶性肿瘤，SLCTs是DICER1综合征中最常见的妇科肿瘤。
在有关SLCTs的不同的研究之间，具有DICER1胚系或体细胞基因突变病例或肿瘤所占的比例差异较大，且目前尚无国内患病人群的相关数据。SLCTs病例中，关于DICER1胚系基因突变的数据有限，而胚系基因的检测有助于遗传性肿瘤综合征的进一步研究，有助于DICER1综合征中肿瘤的早发现、早诊断、早治疗，进一步改善肿瘤预后和提高生活质量。关于SLCTs肿瘤中体细胞基因突变的研究主要集中在DICER1单个基因，尚无有关SLCTs肿瘤的全外显子测序的数据。
基于以上背景，我们试图对SLCTs进行全外显子测序，探索国内SLCTs病例人群中，具有DICER1胚系基因突变病例或体细胞基因突变肿瘤所占的比例，并试图绘制SLCTs胚系及体细胞突变图谱，探索与SLCTs发病、治疗和预后相关的基因突变。
研究方法
根据临床病历记录和病理报告，回顾分析2012年1月至2018年10月期间在北京协和医院妇产科就诊并接受手术治疗的中低分化型SLCTs患者的临床及病理资料。并对患者的肿瘤组织的福尔马林固定及石蜡包埋切片(Formalin-fixed and paraffin-embedded，FFPE)和匹配的外周血或正常组织的FFPE行全外显子对比测序。
研究结果
研究共纳入17例SLCTs病例的19份中低分化型肿瘤样本，除17例病例的初次手术时的17份肿瘤样本外，还有1份为病例10.初次手术时的同时型对侧卵巢SLCTs肿瘤，1份为病例4.第二次手术时的异时型对侧卵巢SLCTs肿瘤。
携带遗传性肿瘤易感基因的比例为35.3％(6/17)，携带遗传性肿瘤易感基因的病例出现临床复发的风险相对较高(P=0.007，Log-rank检验)。携带DICER1胚系基因突变的比例为23.5％(4/17)。携带DICER1胚系基因突变的病例，在年轻患者(诊断时年龄＜18岁)人群中所占的比例显著高于其在年长患者人群中所占的比例(3/4，75.0％vs1/13，7.7％;P=0.022，Fisher精确检验)。尽管差异未达到统计学意义(P=0.069，Log-rank检验)，但携带DICER1胚系基因突变的病例出现临床复发的风险相对较高。
双侧卵巢的同时型和异时型SLCTs，经克隆进化分析证实均为原发性肿瘤，而非肿瘤转移和复发。SLCTs高频体细胞基因突变依次为CDC27(10/19，52.6％),DICER1(4/19, 21.1％),MUC22(4/19, 21.1％),MUC2(2/19,10.5％),MUC17(2/19, 10.5％),RAD50(2/19, 10.5％),SON(2/19,10.5％),ZNF708(2/19, 10.5％),CACNA1E(2/19, 10.5％),KIF1B(2/19,10.5％)和PTH2(2/19，10.5％)。进一步筛选驱动基因，我们筛选出DICER1(4/19,21.1％),BCL11A(1/19,5.3％),PRDM16(1/19,5.3％),FGFR1(1/19, 5.3％),PABPC1(1/19, 5.3％),MUC16(1/19, 5.3％),MUC4(1/19，5.3％)，QKI(1/19，5.3％)，ATF1(1/19，5.3％)和FOXL2(1/19，5.3％)，共10个驱动基因。肿瘤细胞比例分析和学生t检验后，发现CDC27和DICER1基因与肿瘤发生相关。Sanger测序证实CDC27为伪基因。体细胞突变FGFR1是可干预基因。具有DICER1体细胞基因突变的肿瘤，在年轻患者肿瘤中所占的比例明显高于其在年长患者肿瘤中所占的比例(4/5，80.0％vs0/14，0.0％;P=0.001，Fisher精确检验)。
研究结论
双侧卵巢SLCTs经肿瘤克隆进化分析证实为双原发肿瘤，为SLCTs患者保留生育功能治疗从全外显子基因层面提供了依据。具有DICER1胚系或体细胞基因突变的病例或肿瘤，在年轻SLCTs患者人群或肿瘤中所占的比例显著高于其在年长患者人群或肿瘤中所占的比例;对中低分化型SLCTs患者行遗传咨询和基因检测，特别是年轻患者，更有必要。