研究背景和目的随机化(randomization)是保证临床试验质量的基石,然而实践中并未引起与其重要性相称的关注。尽管近十几年来涌现出一些新的随机化方法,但其在临床试验中真正应用的情形并不多见。究其原因,一方面是因为有关随机化方法学的研究尚存争议,并未形成很好的学术共识;另一方面,很大程度上是因为还缺少与之对应的实用操作规程和实现工具。本研究将努力在对不同随机化方法进行综合性能比较的基础上优化方法的选择,形成推荐建议,并试图通过实现工具的开发促进随机化的优化应用。研究方法本研究通过文献复习对各种常见的随机化方法进行总结讨论,选择几种常见的限制性随机化方法,借助随机模拟方法,分别从随机性和均衡性两个方面进行综合性能评价。随机性评价指标采用固定分配(deterministic assignment,DA)概率和猜对分配(correct guess,CG)概率;均衡性评价指标采用分配过程中组间受试者例数差的最大值(the maximum absolute imbalance in the randomization sequence,MI)、组间例数差的均数(the mean of the difference in treatment group sizes,Dn)、组间例数分配相等的频率(the probability of achieving exact balance in the randomization sequence,EB)。首先对传统的区组随机化方法,包括固定区组设计(permuted block design,PBD)和变化区组设计(varied permuted block design,VBPD)进行比较;然后对近些年提出的几种以最大允许不均衡性(maximal tolerated imbalance,MTI)为限制条件的随机化方法进行综合性能比较。本研究选择的MTI随机化方法主要包括大棒法(the big stick design,BSD)、陈氏偏币法(Chen’s biased coin design with imbalance tolerance,BCDWIT)、区组瓮法(theblock urn design,BUD)。我们分别编制了随机化实现的SAS宏程序,制作研发了能较好实现随机分配隐蔽的随机分配薄技术,开发了基于手机客户端的随机化App工具,并对随机化方法应用的规范报告进行了改进性建议。研究结果研究发现,与固定区组随机化方法相比,当变化区组随机化方法采用的区组长度包括小于固定区组长度的区组时,未必能提高其综合统计性能;而当采用的区组长度均大于或等于固定区组长度的变化方式时,其综合统计性能是提高的。对多种基于MTI限制条件的随机化方法的比较结果显示,对于两处理组平衡试验来说,其综合统计性能依次为BSD、BUD、BCDWIT方法,而且均优于PBD。由于BCDWIT方法除了设置MTI参数外,还需预定调整概率,相比之下,BSD和BUD方法就显得更为简便高效。对开发的随机分配簿技术实际应用效果的调查结果显示,该技术原理简单、操作方便,能较好实现随机分配隐蔽。与此同时,本研究开发的一款基于手机客户端的随机化App工具“金陵鼠”,其功能丰富,不受时间、地点和工作环境等因素的影响,能满足多数临床试验随机化的需求。本研究还创新性提出了保证组间例数均衡的尾端控制法和最优随机分配序列的挑选法,并尝试改进了随机化方法规范报告的条目。研究结论本研究针对两组平衡的开放性试验,在限制性随机化的框架内从随机化的方法选择、性能比较、实现工具研发及随机化方法规范报告等几个方面进行了渐进式探索。在临床试验随机方法选择时,应积极推荐BSD、BUD、BCDWIT等新型方法,如采用区组随机化方法,需注意区组长度的设计。本研究开发的随机分配簿技术及基于手机客户端的随机化App为这些随机化方法的实现提供了切实可行的工具,以及尝试提出的随机化方法报告条目等,均为临床试验随机化应用提供了有力参考。