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Ⅱ型糖尿病是一种多病因的代谢疾病,发病率很高。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的一个重要临床特征,也是导致这些疾病发生的重要因素。
Egr-1(the early growth responsive gene-1,Egr-1)为即刻早期反应基因(immediateearly genes,IEGs)家族中的一员,作为转录因子,在应激状态下,可以调控一系列下游基因的转录。近来的研究发现,细胞在胰岛素抵抗状态下,Egr-1 依然能应答胰岛素的刺激发生上调,这说明Egr-1 可能对胰岛素抵抗的发生和维持具有一定的作用,但具体的信号通路研究并不确切。另外,在极端胰岛素抵抗和胰岛素功能亢进的遗传性肥胖小鼠ob/ob的骨骼肌,肝,脂肪等胰岛素靶组织中,ggpps基因过表达,ggpps基因即香叶基香叶基二磷酸合成酶(geranylgeranyldiphosphate synthase 1,ggpps1)基因,在蛋白质异戊二烯化修饰过程中起到关键作用,更重要的是,ggpps 是Egr-1的一个靶基因,我们研究发现:
1. 脂肪细胞中Egr-1 可以应答胰岛素的刺激上调,受到长期胰岛素刺激的情况下Egr-1 可以降低细胞的葡萄糖摄取,一旦抑制Egr-1 转录活性后可以显著的恢复细胞对葡萄糖的摄取,提高对胰岛素的敏感性。
2. Egr-1 通过激活ggpps 转录促进Ras 异戊二烯化,从而激活Ras/MAPK/ERK信号通路,调节ERK 蛋白的活性进而使胰岛素受体底物-1(IRS-1)的612位点发生丝氨酸磷酸化,使IRS-1处于失活状态,抑制了细胞内胰岛素信号通路的激活,最终产生胰岛素抵抗。
3. 抑制Egr-1的转录活性,下调ggpps的mRNA 水平以及抑制MAPK 信号通路可以使在胰岛素抵抗细胞(Insulin Resistance Cells,IR cells)中失活的IRS-1 重新激活,恢复细胞内的的胰岛素信号通路,提高细胞对葡萄糖的摄取,最终提高细胞对胰岛素的敏感度。
4. 通过RNAi 技术干扰Egr-1的表达水平后,Ⅱ型糖尿病小鼠喂食以及GTT 后的血糖水平得到明显下调。在整体水平上的研究表明,Egr-1 可以调节Ⅱ型糖尿病小鼠组织摄取葡糖的能力以及血糖水平。
我们的研究揭示了,早期即刻基因(Egr-1)对胰岛素抵抗具有重要的调节作用,作为转录因子,Egr-1 通过转录GGPPS 促进Ras 蛋白的异戊二烯化,特别是香叶基化,激活MAPK/ERK 信号通路,激活的ERK1/2 又通过磷酸化IRS-1的612位丝氨酸而使IRS 失活,胰岛素信号通路受到抑制,导致细胞和组织发生胰岛素抵抗。这些研究加深了我们对胰岛素信号通路调控机制的理解,同时也为治疗Ⅱ型糖尿病选择有价值的靶标提供更进一步的理论支持。