类风湿性关节炎是一种以关节滑膜炎症为病理特征的一种自身免疫性疾病,具有病程长,预后性差,治疗困难等特点。胃泌素释放肽受体的激活除了介导痒症信号转导和激活肿瘤发生发展外,还有大量的免疫学效应,能促进炎症疾病的发生发展,提示阻断GPRP信号转导可以作为一种治疗炎性疾病的有效方式。本课题组曾报道一类具有抗痒活性的GRPR小分子抑制剂,本文首先将抗痒活性最好的GRPR抑制剂RH-1402在类风湿关节炎大鼠模型中进行评价,得到药效学数据作为设计具有抗炎活性的GRPR小分子抑制剂的基础,设计一类具有抗炎活性的GRPR小分子抑制剂。本文首先通过blast搜索蛋白质数据库,确定以1u19蛋白作为模板,预测GRPR三级结构。借助MOE分子模拟软件对小分子和靶点进行对接打分,得到28个新化合物。这28个新化合物分别以具有生物活性的天然产物肉桂酸、苯甲酸、苯乙酸等为片段,天然氨基酸如L-苯丙氨酸,L-酪氨酸,L-色氨酸,甘氨酸作为连接部分,与药物片段2-(1H-咪唑-1-基)乙胺或2-(1H-吗啉-1-基)乙胺以酰胺键相连,采用EDCI/Ho Bt催化羧基和胺基形成酰胺键,通过重结晶方法对合成的目标化合物进行纯化,采用1H-NMR、TOF-HRMS对目标化合物进行结构表征,并测试目标化合物的熔点。本文提出了一条绿色,快速的制备方法合成2-(1H-咪唑基)乙胺,以咪唑和丙烯酰胺为原料,经Michael加成、Hoffman降解得到2-(1H-咪唑-1-基)乙胺,总收率可达78%。最后,采用LPS刺激的RAW264.7炎症细胞模型对目标化合物抗炎活性进行筛选,推测可能的构效关系。以细胞上清液中的致炎介质NO,TNF-α,IL-1β含量作为评价指标,对28个新化合物和RH-1402进行抗炎活性评价,对具有明显抗炎活性的化合物进行梯度实验,表明这些抗炎活性明显的化合物对LPS刺激RAW264.7炎症细胞的保护具有剂量依赖性。