目的:天然产物提取物鬼臼毒素有显著的抗肿瘤疗效,以鬼臼毒素为先导化合物的合成上市药物如依托泊苷、替尼泊苷、以及磷酸依托泊苷在临床中成为一线抗肿瘤药物,但是其自身的胃肠道反应、骨髓抑制、水溶性差等副反应以及长期应用出现的耐药性问题成为其广泛应用的限制因素。因此针对以上问题,课题组以合成副作用毒性更低、抗多药耐药的高效抗肿瘤药物为目的,合成新类型鬼臼毒素衍生物。内容:通过前期对鬼臼毒素的结构修饰我们发现,鬼臼毒素C-4位连接氮原子与呋喃环有较高的抗肿瘤活性,但是出现了动物体内试验代谢较快的问题,如何减缓体内代谢成为课题组的一大问题,而能否替换呋喃环为其他杂环或者电子等排体为设计思路之一,另外由于前期所引入片段多为极性较小,且酸性物质居多,符合多数合成案例,能否尝试连接极性较大,且含碱性的基团成为本文的设计思路之一,克服鬼臼毒素耐药性的问题也是需解决的重点问题,拟通过引入具有抗多药耐药上市药物片段也是本论文采取的研究策略之一。方法:课题组结合国内外相关文献报道结合科室对已合成的衍生物进行构效关系与药理作用机制探究,以鬼臼毒素和4’-去甲表鬼臼毒素为先导化合物设计合成了四个系列共36个全新化合物,其中A系列化合物利用缩合反应及席夫碱反应的方法合成了含吲哚环以及呋喃环结构的鬼臼毒素衍生物;B系列化合物利用氨基酸保护、缩合反应等合成了含噻吩环、噻唑环等五元环状结构的鬼臼毒素衍生物,C系列化合物利用CDI成脲反应合成了含有苯胺、苄胺以及相关取代基的鬼臼毒素衍生物,D系列化合物利用酸酐法等合成了含有链状仲胺和环状仲胺的脲类鬼臼毒素衍生物。用MTT比色法进行目标化合物体外肿瘤细胞筛选,以临床上治疗小细胞肺癌的一线化疗药依托泊苷作为阳性对照,筛选出比阳性药活性更好的药物,作为下一阶段体内试验的目标化合物。结果:总共设计合成了36个全新的鬼臼毒素衍生物,通过1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS对化合物进行表征,均未见文献报道,通过体外肿瘤细胞药理活性测试发现化合物A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4有更高的抑制肿瘤细胞生长的活性,具有进一步进行体内抗肿瘤试验的潜力,化合物B-7,B-9,C-7与依托泊苷有着相当的体外抑制肿瘤细胞增殖活性,具有进一步进行细胞毒性测试的需要。化合物A-3,A-7,C-3具有良好的水溶性和较高的活性且对耐药的K562/A02细胞仍保持不错的活性,具有进一步研究的前景。结论:本文所合成的36个全新的鬼臼毒素衍生物,其中活性较好的有A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4,提示这些所接结构片段如呋喃甲胺、氟取代苄胺以及噻吩甲酸的结构对抗肿瘤活性的提高有所帮助,且具有较好的水溶性,但其动物体内试验仍需考察,化合物A-7具有对耐药细胞一定的抑制增殖作用,其作用机制尚需研究,最后本文通过对构效关系进行系统总结,提出对鬼臼毒素改造的建议方向,从而合成出具有更高活性、靶向性兼顾抗多药耐药等优点的化合物,为进一步合成出以鬼臼毒素为先导化合物的抗肿瘤药物奠定基础。