【摘 要】
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目的肾上腺皮质癌(ACC)发病率低且恶性程度高,预后差,临床治疗方法有限;本课题旨在研究联合靶向抑制EGFR与IGF1R应用于ACC治疗,并阐明其联合应用治疗的分子机制。方法选取在
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目的肾上腺皮质癌(ACC)发病率低且恶性程度高,预后差,临床治疗方法有限;本课题旨在研究联合靶向抑制EGFR与IGF1R应用于ACC治疗,并阐明其联合应用治疗的分子机制。方法选取在瑞金医院诊治的37例肾上腺皮质肿瘤标本(其中20例ACC,17例ACA),并经免疫组化方法检测标本中EGFR、IGF1R、p-ERK和p-m TOR蛋白表达水平;通过MTT实验及Annexin-V/PI双染法检测靶向抑制剂联用对ACC细胞系SW13和H295R增殖及凋亡的影响,并进一步采用蛋白印迹实验检测细胞下游信号通路蛋白的表达水平;采用ACC移植瘤模型观察联合靶向治疗对移植瘤的影响。结果ACC中EGFR(75.0%)、IGF1R(70.0%)、p-ERK(60.0%)和p-m TOR(70.0%)均呈高表达,且较ACA组阳性率高(P<0.05);其中12/20例ACC患者EGFR及IGF1R皆表达阳性,ACA组发生率为11.76%(2/17),组间差异具有统计学意义(P<0.01)。EGFR抑制剂Erlotinib及IGF1R抑制剂NVP-AEW541单独应用呈浓度-时间相关抑制SW13和H295R细胞增殖并诱导凋亡,Erlotinib和NVP-AEW541分别通过下调MEK/ERK和Akt信号通路发挥肿瘤抑制的作用。SW13细胞单独应用NVP-AEW541会代偿性上调MEK/ERK通路以维持m TOR信号通路水平,m TOR是EGFR及IGF1R下游通路的信号交联点。联合应用则可以协同抑制SW13细胞(CI:0.58±0.23)和H295R细胞(CI:0.20±0.05)增殖并诱导ACC细胞凋亡,其通过双向下调MEK/ERK及Akt/m TOR信号通路实现协同抑制肿瘤的作用,移植瘤实验从动物体内水平进一步验证了联合治疗可以协同抑制肿瘤。结论结果提示EGFR和IGF1R及其下游信号通路参与了ACC肿瘤的发生及发展;研究还发现ACC中EGFR及IGF1R之间存在信号交联,m TOR作为两者下游信号通路的汇合点,联合应用EGFR与IGF1R拮抗剂可以协同抑制ACC细胞增殖、诱导凋亡并抑制移植瘤增长。
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