【摘 要】
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人类肺气肿疾病可分为有先天性和后天性两类。其中,由环境、疾病甚至抽烟不良习惯等后天多因素造成的后天性肺气肿是一种严重威胁人类健康的常见肺部疾病。利用基因功能缺失
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人类肺气肿疾病可分为有先天性和后天性两类。其中,由环境、疾病甚至抽烟不良习惯等后天多因素造成的后天性肺气肿是一种严重威胁人类健康的常见肺部疾病。利用基因功能缺失或获得的方法可以在小鼠中模拟类似后天性肺气肿的病理特征。但是,尚无先天性肺气肿的基因修饰小鼠模型。建立肺气肿动物模型对探索其发病机制至关重要。本研究利用Tet-on系统调控的SP-C-rtTA; (tetO)7-Cre;pMES-Noggin三转基因小鼠体系,条件性地在小鼠胎肺和成年肺上皮中过表达Noggin,成功模拟了先天性和后天性的肺气肿组织病理特征,建立了小鼠肺气肿动物模型。研究结果显示,肺上皮中过表达Noggin导致肺组织膨胀变大,肺边缘形成大小不一的空泡,肺泡之间融合形成较大的囊腔,胎肺过表达的肺泡平均内衬间隔均值(63.38±1.25um)和成年肺过表达的肺泡平均内衬间隔均值(40.62±8.97um)大于同龄野生型小鼠(9.39±1.25umm),存在显著性差异(P<0.05)；检测肺气肿的分子标志物-还原型辅酶Ⅱ氧化酶3(NADPH oxidase3,Nox3)的表达水平,发现突变型小鼠肺组织中Nox3蛋白表达量比野生型明显提高,分别使胎肺过表达的突变鼠提高5倍,成体肺过表达的突变鼠提高1倍。进一步分析发现,肺上皮中过表达Noggin引起肺组织中WNT/β-catenin和 BMPs/Smad信号通路活性水平降低,破坏小鼠肺组织中信号传导和调控体系的内稳态,从而引起肺气肿病理特征的产生。本研究成功建立了基因修饰的先天性和后天性小鼠肺气肿病理模型,为进一步探索肺气肿的发病机制,以及为临床上开发和筛选新的特效靶向药物提供有效可靠的动物遗传模型。
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