恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一。从天然产物中寻找有效的抗肿瘤药物,一直是医药研发领域的主要方向之一。五环三萜类化合物的抗肿瘤作用机制研究非常广泛,在抗肿瘤药物的筛选中曾获得了很多有活性的化合物,积雪草酸作为一种具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物,具有多种生物活性,如抗肝损伤、抗氧化、抗炎、神经保护和抗肿瘤等作用,并对多种肿瘤细胞均具有抑制作用。为了进一步研究积雪草酸衍生物的构效关系。本文以积雪草酸为原料,采用计算机辅助药物设计技术进行设计,对目标化合物进行评分和模拟对接,并通过氧化,酯化等方法对其C-2,3,23和28位进行结构改造,最终设计并合成了两类积雪草酸衍生物,包括8个2,3-二羰基-23-羧酸酯-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物和4个2,3-二羟基-23-羧酸酯-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物,均未见文献报道,其结构通过MS和¹H-NMR表征。使用MTT法,选用人肝癌细胞（HepG2）和人胃癌细胞（SGC-7901）,以阿霉素（adriamycin）和VP-16为阳性对照物,进行积雪草酸类似物体外细胞毒活性的药理评价。结果显示,积雪草酸衍生物均表现出较积雪草酸更强的抗肿瘤活性,其中化合物Ⅰ₄,Ⅰ₈和ⅠⅠ₄具有良好的抗肿瘤活性。化合物Ⅰ₄、Ⅰ₈和ⅠⅠ₄对HepG2细胞的抑制率分别是62.5%、57.2%和53.8%,IC₅₀值分别是1.8μmol/L、7.3μmol/L和8.6μmol/L。化合物Ⅰ₄、Ⅰ₈和ⅠⅠ₄对SGC-7901细胞的抑制率是53.4%、51.3%和48.3%,IC₅₀值是4.8μmol/L、8.2μmol/L和9.3μmol/L,与抗肿瘤药物阿霉素在同一个数量级,明显优于先导化合物积雪草酸,且与计算机模拟的结果相似。随后,对其中活性最好的化合物Ⅰ₄进行了进一步的作用机制的探究。通过流式细胞仪检测其在HepG2细胞中诱导凋亡的能力和caspase-3,7蛋白的表达情况。结果显示,随着浓度的增长,细胞凋亡率明显上升,且caspase-3,7蛋白的表达水平明显上调,说明化合物Ⅰ₄可以通过上调caspase-3,7蛋白的表达诱导HepG2细胞凋亡。本文为进一步开展积雪草酸衍生物关于结构改造和抗肿瘤活性的研究提供了思路,奠定了基础。