论文部分内容阅读
吡唑类化合物是一类重要的含氮五元杂环化合物,在生物医药、农药等方面有广泛的应用。在生物医药及临床应用方面,吡唑类化合物有治疗溃疡性结肠炎、动脉硬化、老年痴呆、抗肿瘤、抗寄生虫、抗高血压、抗结核、治疗糖尿病等应用；在农药方面,吡唑类化合物可用作杀菌剂、除草剂、杀虫剂等。以吡唑环为母体的化合物具有广谱生物活性,如何对吡唑环进行修饰,与其他活性基团结合以得到具有更突出生物活性的小分子化合物,一直是人们的研究热点。吡唑类化合物的合成及结构修饰是我们实验室一直以来的研究重点,已经设计并合成了许多系列的生物活性小分子,它们通过诱导细胞凋亡、引发细胞自噬或者促进细胞坏死等机制抑制肺癌细胞的增殖。为了增加生物小分子库的多样性,得到具有更高效活性的吡唑类生物小分子化合物,我们设计并合成了三个系列的吡唑类衍生物,通过IR、NMR、HRMS和X-射线单晶衍射等方式确定了化合物的结构,并对其抑制肺癌A549细胞增殖的活性进行了初步评估。本论文主要包括三个方面的内容：1.1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物的合成及生物活性评估羟肟酸结构是一类很好的Zn离子螯合剂,对Zn参与的金属蛋白酶催化的生物过程中表现出了良好的生物活性。鉴于实验室的吡唑合成基础,我们设计并合成了一系列的吡唑羟肟酸类化合物,化合物结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等验证,并得到了化合物的X-射线单晶衍射结构。对化合物的初步生物活性评估表明,大部分化合物可通过引发细胞自噬的机制抑制肺癌A549细胞的增殖,而小部分化合物也可通过促进细胞坏死来抑制细胞的恶性增殖。2.1-(2-羟基-2-芳基乙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物的合成吡唑醇类化合物也是一类常见的生物活性小分子,具有抗HIV、抗肿瘤、镇痛等生物活性。我们通过改变反应条件,控制反应的区域选择性和化学选择性,利用NaBH4还原酮羰基,保留酯羰基,得到了一系列的吡唑醇类化合物。化合物结构经过IR、1H NMR和HRMS表征,并通过单晶确定了化合物结构。3.2,6-二芳基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪酮衍生物的合成吡唑稠环类化合物在许多方面表现出了优于一般吡唑类化合物的生物活性,而嗯嗪酮环是一类重要的活性结构单元,与其他环构成的稠环化合物如苯并噁嗪、咪唑并噁嗪等具有很好的生物活性。在TsOH或者NaH催化下,我们合成了一系列的吡唑并噁嗪酮类化合物,化合物的结构经IR、1H NMR和HRMS等表征,并通过单晶确定了化合物的结构。总之,我们合成了三个系列的吡唑类化合物,其中吡唑羟肟酸系列化合物的初步生物活性评估表明该系列化合物可抑制肺癌A549细胞的恶性增殖,吡唑醇类化合物和吡唑并噁嗪酮类化合物的结构得到确认,其生物活性有待进一步探究。合成的吡唑类化合物丰富了化合物的生物小分子库,为进一步探讨药物的构效关系奠定了基础。