新型纳米探针的鼻咽癌MR/NIRF成像和光动力疗一体化研究

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目的:鼻咽癌是多发于广东地区的恶性肿瘤,尚缺乏有效的诊断和治疗一体化的方法。目前主要通过鼻咽镜病理活检、磁共振成像等技术手段明确诊断。然而这些诊断方法都存在不同的优缺点。作为主要的诊断方法,磁共振成像对深部组织具有精细的空间分辨率,可对鼻咽癌进行定位诊断以及显示其周围组织的浸润情况,但因其敏感性较低,发展受到限制。近红外荧光成像具有高灵敏度,以特定波谱范围激发光照射近红外荧光探针,使荧光分子激发出不同的信号而成像,此种由波长长的光激发出波长短的光的现象又称为上转换发光。与传统光学成像的可见光相比,近红外光的组织穿透力更深。将两种分子成像技术的优势互补,可实现更精准的成像效果。对鼻咽癌的治疗以放疗为主,其引起的放射性脑病严重影响患者的生存质量。随着纳米科学为基础的分子影像学和光动力治疗的迅速发展,为鼻咽癌的靶向诊断和治疗一体化,提供了新的思路。因此,我们试图研制一种安全的、高效的MR/NIRF双模态上转换纳米探针,对鼻咽癌的诊断和治疗一体化提供一定的理论依据。本课题拟采用简单环保的液相激光溶蚀纳米技术,将发光稀土直接掺杂到氧化钆纳米颗粒内,制备出一种新型的、结构稳定的、安全的、MR/NIRF双模态成像的上转换纳米探针Gd2O3:Yb3+/Er3+。透射电镜数据表明,该纳米探针为球形外观,平均粒径约7.8nm,具有良好的分散性。稳态荧光光谱仪测试该探针的荧光光谱,在672nm波长处有最强荧光发射峰。体外核磁共振结果表明,纵向弛豫率r1=14.52 s-1m M-1,是临床常用造影剂Gd-DTPA(4.16 s-1m M-1)的3.5倍。从体外细胞增殖、细胞凋亡,体内免疫毒性、病理切片、亚细胞分布等方面,系统地评估该纳米探针的生物相容性,研究结果表明Gd2O3:Yb3+/Er3+的体外和体内的毒性很低,可运用于双模态成像的进一步研究中。通过激光共聚焦荧光显微镜观察,该纳米探针成功进入离体活细胞,在980nm近红外光激发下显示出红色荧光。同时,裸鼠体内移植瘤磁共振成像结果表明,该纳米探针经尾静脉注射30min后,具有最佳的体内肿瘤磁共振成像效果。此外,传统光动力治疗因光敏剂的激发光穿透深度有限,治疗效果欠佳,上转换纳米探针可作为光转换的媒介,在近红外光的激发下间接激活光敏剂,产生单线态氧,从而提高鼻咽癌的治疗效果,降低了对正常组织的损伤。最后,将Gd2O3:Yb3+/Er3+上转换纳米探针联合光敏剂进行体外细胞光动力治疗,结果表明,该纳米探针对鼻咽癌细胞进行光动力治疗后,具有一定的鼻咽癌治疗效果。由此可见,我们采用液相激光溶蚀纳米技术制备的Gd2O3:Yb3+/Er3+上转换纳米探针,具有良好的光磁特性、良好的生物相容性和双模态成像效果;联合光敏剂后,对鼻咽癌细胞具有一定的治疗作用,为鼻咽癌的诊断和治疗一体化研究奠定了一定的理论基础。实验方法:1.采用新型液相激光溶蚀纳米技术,将发光稀土直接掺杂到氧化钆纳米颗粒内,制备双模态成像上转换纳米探针Gd2O3:Yb3+/Er3+,利用透射电镜表征Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针的物理特性。2.通过体外细胞增殖、细胞凋亡和体内免疫毒性评估Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针的生物相容性。3.通过病理组织切片检测组织损伤情况、电镜观察Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针的亚细胞分布。4.通过稳态荧光光谱仪测试该探针的荧光光谱,采用激光共聚焦显微镜观察该纳米探针在活体细胞的荧光显像。5.通过体外、裸鼠体内移植瘤的磁共振成像分析Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针的显像效果。6.联合上转换纳米探针Gd2O3:Yb3+/Er3+和光敏剂,通过体外鼻咽癌细胞光动力治疗,初步评估治疗效果。结果:1.利用新型液相激光溶蚀纳米技术制备出Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针,透射电镜显示为近球形外观,分散性好,平均粒径约7.8±0.3nm。2.Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针具有良好的生物相容性。该纳米探针的细胞增殖、细胞凋亡实验中,实验组与阴性对照组无显著性差异。体内免疫毒性实验中,材料组的SOD略高于阳性对照组,但与阴性对照组无显著性差异;材料组的ROS低于阳性对照组;外周血中免疫因子CD69、CD71、CD25、CD11b、CD206各组间均无显著性差异。3.病理组织切片镜下显示细胞的完整性和组织形态未被破坏。电镜下观察到肺、心、脑、肾、肝、脾、肿瘤组织均有少量纳米颗粒分布。4.稳态荧光光谱图显示探针在672nm波长处有最强荧光发射峰。激光共聚焦显微镜下,可观察到纳米探针在活体细胞发出红色荧光。5.体外和裸鼠体内移植瘤的磁共振成像效果良好,尾静脉注射Gd2O3:Yb3+/Er3+纳米探针后30min出现最强信号。6.体外鼻咽癌细胞光动力治疗后CCK-8结果显示CNE-2细胞存活率下降。结论:本课题组采用液相激光溶蚀纳米技术制备出一种新型的MR/NIRF双模态上转换纳米探针Gd2O3:Yb3+/Er3+,该探针具有良好的光磁特性、良好的生物相容性,实现了磁共振成像和近红外荧光成像的双模态成像效果,同时对鼻咽癌细胞进行光动力治疗,具有一定的治疗效果。
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