胰腺癌是一种恶性程度极高,预后极差的消化道恶性肿瘤,且发病率呈逐年上升趋势。目前手术切除仍是治愈胰腺癌的首选手段。然而,由于早期缺乏特异性的临床表现,大多数病人发现时已经丧失了手术机会,5年生存率不足5%。肿瘤标志物CA19-9及CEA是目前胰腺癌常用的诊断标志物。但是CA19-9及CEA作为胰腺癌筛查指标来说敏感性及特异性明显不足,仅可作为疾病治疗后随诊的指标。因此积极寻找胰腺癌新的标志物对于胰腺癌的早期诊断及治疗具有重要的临床价值。microRNAs(miRNA)在细胞分化,增值及凋亡方面均发挥着重要的生物学功能。虽然在人类基因组中只占3%的比例,但是miRNA可以调节20-30%的蛋白编码基因。在包括胰腺癌在内的多种肿瘤组织中均发现了 miRNA的差异表达,提示miRNA有可能成为潜在的肿瘤标志物。本研究将利用美国The Cancer Genome Atlas/TCGA数据库筛选胰腺癌差异表达并与预后相关的miRNA,并在中国人群组织样本中进行验证及相关功能研究。通过分析TCGA胰腺导管腺癌数据库中178例胰腺原位癌及4例正常胰腺组织的miRNA表达信息,共筛选出49个差异表达的miRNA,进一步分析与患者预后的关系,筛选出miR-628-3p及miR-3613-5p进行下一步研究。本研究收集98例行根治性手术切除的胰腺导管腺癌患者的临床病理资料及组织样本,进行深入研究,发现miR-628-3p及miR-3613-5p在胰腺癌的肿瘤组织及癌旁组织中存在差异表达(p<0.05)。miR-628-3p的表达与患者的淋巴转移情况(p=0.041)及术前血清CA19-9水平(p=0.005)明显相关。miR-3613-5p的表达水平与胰腺癌患者根治性切除术后的复发转移相关(p=0.046)。两种miRNA的表达情况与胰腺癌患者的性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分化程度、有无脉管瘤栓、有无神经侵犯及血清CEA水平无关。生存分析结果表明胰腺癌组织中的miR-3613-5p的表达水平影响患者的无病生存及总生存,而miR-628-3p的表达水平与胰腺癌患者的预后无关。胰腺癌组织中miR-3613-5p低表达的患者行根治性切除手术后的无病生存期更短(p=0.011),预后更差(p=0.028)。功能学实验表明miR-628-3p及miR-3613-5p均抑制胰腺癌细胞的生长增殖。此外miR-628-3p可抑制胰腺癌细胞的迁移能力。miR-3613-5p可影响胰腺癌细胞的细胞周期及凋亡,使得G2期细胞明显减少,胰腺癌细胞凋亡增加。综上所述本课题通过分析TCGA胰腺癌数据库,筛选出miR-628-3p及miR-3613-5p两种胰腺癌差异表达的miRNA。进一步研究发现,miR-628-3p在胰腺癌及癌旁组织中的表达水平与肿瘤淋巴转移及血清CA19-9水平相关,功能学实验发现miR-628-3p可影响胰腺癌细胞的增殖及迁移,提示其可能在胰腺癌的侵袭转移中发挥作用。miR-3613-5p与胰腺癌的复发转移相关,且影响胰腺癌术后的无病生存及总生存。功能学实验发现miR-3613-5p可抑制胰腺癌细胞的生长增殖,促进胰腺癌细胞凋亡。提示其可能成为胰腺癌新的诊断及预后标志物。背景:胰腺癌是一种恶性程度极高,预后极差的常见消化道肿瘤。文献报道胰腺导管腺癌的中位发病年龄为71岁,45岁以内发病的患者被称为早发型胰腺癌(EOPC),由于胰腺癌恶性度极高,早发型胰腺癌的出现无疑给患者的整个家庭及社会带来更严重的负担。但由于发病率低,早发型胰腺癌的临床病理特征及影响其预后的危险因素目前尚不明确。本中心建有完整的胰腺癌组织标本及临床数据库,我们拟从中总结发病年龄在45岁以内的早发型胰腺癌患者的临床病理资料及生存信息,分析其临床病理特征及影响预后的危险因素,以期对早发型胰腺癌患者提供更好的针对性的治疗。目的:总结早发型胰腺癌患者的临床病理特征,探讨影响早发型胰腺癌患者预后的危险因素。方法:回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院自1999年至2014年间诊治的胰腺导管腺癌患者的临床病理资料,采用门诊及电话方式定期随访,详细记录患者临床病理特征,治疗手段,生存时间等信息。采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-Rank法分析患者生存情况,对各种影响患者生存的危险因素进行单因素及多因素COX回归分析。结果:1789例资料完整且经临床病理证实的胰腺癌患者中,早发型胰腺癌患者156例,占比约8.7%。其中男性117例,女性39例,平均年龄41岁(17-45岁)。与老年胰腺癌患者相比,两组人群在饮酒史、BMI、体重下降及肿瘤位置方面无明显差异。早发型胰腺癌患者的男性比例较高(75%vs 63.9%),且有吸烟史的患者比例高于有吸烟史的老年胰腺癌患者(34.6%vs 25.9%)。156例早发型胰腺癌中32例接受了根治性手术切除,74例行姑息性手术治疗,50例行综合性治疗。所有患者的中位生存期为8个月,1年及2年生存率分别为25.4%及8%。分别接受手术切除、姑息手术及综合治疗的患者中位生存期分别为19个月、8个月、6个月。1年生存率分别为77.5%、17.6%及4%。单因素分析结果提示肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤分化程度、TNM分期、治疗方式、首发症状是影响早发型胰腺癌预后的危险因素(p均小于<0.05)。多因素分析表明肿瘤TNM分期(RR=3.427;95%CI:1.802-6.519)和肿瘤大小(RR=1.911;95%CI:1.054-3.463)是影响早发型胰腺癌预后的独立危险因素。结论:早发型胰腺癌多见于男性有吸烟史的患者,恶性度高,预后差。手术根治性切除是最好的治疗手段,肿瘤TNM分期及肿瘤大小是影响早发型胰腺癌患者预后的独立危险因素。