随着我国生活水平的提高,人均寿命逐渐增加,肿瘤的发病率和致死率也是逐年升高。目前肿瘤的治疗手段主要包括放疗、化疗以及手术治疗等。放射性诱导肠损伤(radiation-induced intestinal injury,RIII)是临床盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射线治疗后而出现的最常见的并发症之一。肠上皮细胞对放射性敏感,受到放射性损害时,容易出现增殖抑制、凋亡以及变性坏死,严重影响恶性肿瘤患者的放疗疗效。急性放射性肠损伤的临床表现为恶心、呕吐、腹痛腹泻,严重者可出现粘液便、血便等;慢性放射性肠损伤则可出现肠梗阻、肠坏死、肠穿孔以及肠瘘管形成,甚至直接导致患者死亡。临床尚无有效的治疗手段,因此寻找安全、有效治疗放射性肠损伤的药物是临床放射线治疗恶性肿瘤中亟需要解决的问题。虎地肠溶胶囊临床上主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、慢性细菌性痢疾温热蕴结证,腹痛,下痢脓血,里急后重等疾病,具有清热、利温、凉血作用。虎地肠溶胶囊的主要成分包括朱砂七、虎杖、白花蛇舌草、北败酱、二色补血草、地榆(炭)、白及、甘草。因此,本课题研究虎地肠溶胶囊能否保护小鼠急性放射性肠损伤,并为临床提供治疗方案。第一部分虎地肠溶胶囊对小鼠放射性诱导肠道损伤的防护作用目的:探讨虎地肠溶胶囊对小鼠急性放射肠损伤的防护作用,并初步探索其预防、改善小鼠放射性肠损伤的机制,为今后的临床研究提供依据。方法:采用SPF级纯品系C57BL/6雄性小鼠,应用Varian Clinic600直线加速器9MV电子射线进行腹部照射,建立小鼠放射性肠损伤模型。取材组照射剂量为单次10Gy,小鼠死亡率实验照射剂量为20Gy。将小鼠分为正常组、单纯照射组、照射前给予虎地肠溶胶囊组、照射后给予虎地肠溶胶囊组、照射前给予氨磷汀组;小鼠小肠NO含量测定将小鼠分为正常组、模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。D-木糖吸收试验:于照射3d后,给予小鼠口服5%D-木糖溶液100μl,于2小时后收集小鼠尿液,通过检测尿液中D-木糖含量,比较虎地肠溶胶囊组能否改善小鼠D-木糖吸收。取材组小鼠在照射4d后,处死小鼠,取小鼠小肠部位做石蜡切片,显微镜下观察小鼠小肠病理特点。然后进行双重免疫组织化学染色,分析肠道血管的凋亡情况,及肠道微血管密度测定。小鼠小肠匀浆液NO含量测定通过NO检测试剂盒进行测定。结果:D-木糖吸收实验,照射前给予虎地肠溶胶囊小鼠的D-木糖吸收高于模型组,且差异具有统计学差异(P<0.05);小鼠小肠切片病理显示,虎地肠溶胶囊组小鼠小肠绒毛尖耸,排列有序,隐窝深遂,腺体丰富,绒毛结构较完整,肠道炎症较轻,照射前虎地肠溶胶囊组的绒毛长度与隐窝个数与单纯照射组相比绒毛较长,隐窝个数较多,且差异具有统计学意义(P<0.05);双重免疫组织化学染色,照射前虎地肠溶胶囊组、照射后虎地肠溶胶囊组和照射前氨磷汀组与单纯照射组相比内皮凋亡率较低,具有显著的统计学意义(P<0.05),照射前虎地肠溶胶囊组的小肠微血管密度最高,与单纯照射组相比具有统计学意义(P<0.05)。生存率结果显示,虎地肠溶胶囊组小鼠的生存率显著高于模型组(P<0.05)。小鼠小肠NO含量测试结果显示:模型组NO含量显著高于正常组(P<0.01),低剂量组与模型组相比NO含量含量降低有统计学差异(P<0.05),中、高剂量组与模型组相比NO含量降低有显著统计学差异(P<0.01)。结论:虎地肠溶胶囊对小鼠放射性肠损伤有防护作用,这可能源自对其对肠上皮细胞NO合成的抑制作用,为临床研究提供了实验基础和依据。第二部分虎地肠溶胶囊对宫颈癌放射性治疗引起的急性肠损伤的防护作用目的:放射性肠损伤(radiation-induced intestinal injury,RIII)是腹盆腔放疗后常见的并发症,仍缺乏有效的治疗的药物。基于前期研究基础,本部分研究尝试评价虎地肠溶胶囊对宫颈癌患者RIII的保护作用。方法:本研究通过对安徽医科大学第一附属医院2015年6月至2017年7月收治的100例ⅡB-ⅢB期宫颈癌行根治性放疗患者,按照随机数字表法将患者分成二组,每组50例患者,A组(治疗组):在根治性放疗开始口服给予虎地肠溶胶囊(4粒,3次/天),4~6周;B组(对照组):单独根治性放疗。观察两组放射性损伤出现频率,损伤程度,出现时间。两组病人在放疗前后行肠镜检查和MRE检查,收集完整的图片和描述,测量肠粘膜厚度。同时在治疗前后,通过生活质量核心问卷量表(EORTC QLQ-C30)和欧洲肿瘤研究与治疗中心宫颈癌患者生活质量问卷(EORTC QLQ-CX24)进行问卷调查,对患者放射性治疗前后生活质量的改变评估,以及评估虎地肠溶胶囊能否有防护RIII的作用。结果:治疗组出现肠损伤7例(14%),其中3(6%)例Ⅱ~Ⅳ度损伤,损伤发生在放射性治疗的8~18天,平均14天;对照组出现肠损伤17例(34%),其中7(14%)例Ⅱ~Ⅳ度损伤,损伤发生在放射性治疗的5~20天,平均9天。且患者放射治疗后,肠镜结果显示单独放射线治疗后小肠粘膜出现不同程度的水肿、溃疡、白苔增多、甚至出现血斑,提示患者出现放射性肠炎,放射线前给予虎地肠溶胶囊组患者肠炎较轻。消化道MRE检查结果显示,对照组治疗前、后粘膜厚度为(1.7±0.37 mm;4.8±0.52 mm),治疗组放射线治疗前、后粘膜厚度为(1.8±0.35 mm;2.6±0.41 mm)。放射性治疗后生活质量调查问卷得分显示低于治疗前,尤其会出现恶心呕吐、食欲不振、便秘、腹泻等胃肠道的损伤,而A组治疗后,在恶心呕吐、食欲、便秘、腹泻得分显著低于B组。结论:虎地肠溶胶囊可保护和缓解宫颈癌患者放疗后RIII和胃肠道反应,可用于预防和治疗RIII患者。