随着人类基因组计划的顺利完成和单体型图谱(HapMap)计划的不断推进,以及高通量技术平台的建立和完善,全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)发现了大量复杂疾病相关变异,而且构建了包含海量数据的单位点核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)基因分型数据库。深入挖掘这些GWAS数据,发现更多复杂疾病的易感位点,减少遗传性缺失(missing heritability),成为了当前生物信息学领域的热点问题之一,这些都称为GWAS的后续研究。相应地,一些新的研究策略已经被应用到后GWAS中,包括针对高维基因组学数据分析基因-基因交互作用、从基因水平或者SNPs集上研究遗传变异与疾病的关联、利用二代测序(next generation sequencing)研究领域所涉及的罕见变异来弥补传统GWAS遗传性的缺失。这些研究策略都需要处理包含越来越多遗传变异的数据。若用变量来表示遗传变异,这些数据的变量数远远大于样本数,存在大量的冗余信息或噪音。如何去除数据中的冗余信息以发掘数据中潜在的易感性可归为变量选择问题。惩罚回归变量选择方法,可以处理高维数据中的变量选择问题。该方法通过在损失函数的基础上增加惩罚函数,可将噪声项的效应值缩减为零,实现变量选择的目的。虽然惩罚回归的方法很多,不同方法,各有利弊,但是真正利用这些方法来成功地解决GWAS研究的案例尚不多。基于此,我们主要利用并改进这些方法,用于解决后GWAS的关键问题,并针对实际的问题提出快速有效的算法,从而进一步发掘出丢失的遗传度。全文结构如下：第Ⅰ部分,改进惩罚回归方法,并应用于基因-基因的交互作用分析。将平稳选择应用到惩罚回归方法中,提出了平稳SCAD惩罚回归方法,用于检测全基因关联研究中基因-基因交互作用。针对高维数据中,通过交叉验证来选择调整参数的惩罚回归,会带来过多假阳性这一问题,本研究将错误发现率(FDR)与平稳选择概率阈值建立关系,在一些常规条件下,该方法既能有效选择变量,又能控制错误发现率。通过模拟不同的交互作用情形,评价并比较了LASSO、 SCAD、平稳LASSO及平稳SCAD在处理基因-基因交互作用时的统计学性质。最后,我们把平稳SCAD应用于肺癌全基因关联研究的部分数据中。第Ⅱ部分,对基于SNPs集关联分析的多种成组惩罚方法进行评价。本研究系统评价了四种成组惩罚回归方法,在处理基于SNPs集的全基因组关联研究时的统计学性能。利用基于真实的基因型数据结构进行模拟实验,针对病例-对照设计的全基因组关联研究,在不同致病基因数、致病基因所含不同SNPs数、致病基因所含不同致病SNPs数、基因内致病位点效应方向等多种情形下,比较了四种方法用于选择变量的统计学性能。并分析了22个与肺癌可能存在关联的通路上的GWAS数据。第Ⅲ部分,提出加权两水平惩罚并应用于罕见变异的关联分析。针对罕见变异可能在疾病发生发展过程中起重要的作用这一假设,提出加权的成组指数惩罚LASSO,它是一个两水平惩罚回归方法。通过对罕见变异的效能加权,使得对于等位基因频率小的SNP的效应项惩罚力度相应地变小。本研究通过对罕见变异数据的模拟实验,将加权的方法同综述中的方法在处理罕见变异时的场景下做了统计学性能比较。最后,通过分析第17届遗传分析会议(GAW17)罕见变异数据集,再次验证了加权方法的优越性。第Ⅳ部分,构建惩罚回归变量选择中的错误发现率(FDR)。针对惩罚回归在处理高维数据时,造成过多假阳性这一问题,我们将多重比较中FDR的思想应用到惩罚回归中,通过求惩罚回归优化解所用的Karush-Kuhn-Tucker(KKT)条件,建立回归分析和假设检验的对应关系,从而说明惩罚回归中引入FDR是自然合理的。并且引入FDR后,我们更容易解释选入变量的统计学意义。通过虚拟LD结构的模拟实验,将改进的惩罚回归同原有惩罚回归及控制FDR检验的方法作比较。最后,把改进的惩罚回归方法应用到肺癌GWAS数据分析中。