阿尔兹海默症是以进行性认知障碍为特征的神经系统退行性疾病,随着我国人口老龄化程度的加剧,阿尔兹海默症已成为我国国民重要的健康隐患,成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡的第4大病症。目前临床用于治疗阿尔兹海默症的药物主要是对症治疗,虽然可以在一定程度上改善和缓解相关症状,但是并不能从根本上治愈阿尔兹海默症。而且由于疾病病程很长,长期使用这些药物会带来严重的副作用。因此研究拓展阿尔兹海默症病理学机制,发现新型抗阿尔兹海默症药物靶点具有重要意义。β-淀粉样蛋白(Aβ)的增加和聚集被公认为阿尔茨海默症主要的发病诱因,但是其具体毒性机制尚未阐明。本研究发现在Aβ诱导神经损伤过程中伴随着神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和其羧基端PDZ配体(CAPON)相互作用增多,我们根据文献报道设计了Tat-CAPON12c多肽、LV-GFP-CAPONi慢病毒和ZLc-002化合物来抑制nNOS-CAPON 相互作用。在原代神经元中,Tat-CAPON12c 和 LV-GFP-CAPONi可以明显逆转Aβ诱导的细胞损伤、细胞凋亡、树突萎缩和树突棘减少。另外在整体动物中,全身给予Tat-CAPON12c和ZLc-002可以逆转Aβ造成的小鼠空间学习记忆能力下降和焦虑等不正常行为发生。我们还发现Tat-CAPON12c可以恢复由于Aβ刺激导致的Dexras1亚硝基化增多和CREB磷酸化比例下降及BDNF、Bcl-2表达下降。故我们猜想在Aβ神经毒性中,通过抑制nNOS-CAPON相互作用,可以减少nNOS对Dexrasl的活化,从而抑制Dexras1下调CREB活性,进而活化的CREB通过增加BDNF和Bcl-2的表达来促进神经细胞生存,并增加突触可塑性。nNOS-CAPON相互作用及其下游信号通路为开发药物提供了新靶点,为研制更具有特异性的治疗阿尔兹海默症药物提供了新机会。