脑肿瘤微环境响应聚氨基酸的合成及诊疗应用

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脑胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤之一,其胶质瘤细胞增殖活跃、侵袭生长能力强的特征,使得患者病程进展迅速,且容易扩散,甚至引起复发。针对脑胶质瘤的治疗方式包括手术切除、化学治疗、放疗等,脑胶质瘤浸润性特征是手术治疗不彻底的重要原因。血脑屏障是中枢神经系统(CNS)和外周血液循环之间的保护界面,其高度选择渗透性对中枢神经系统的稳态起着重要作用,并可以防止潜在的神经毒素进入大脑,因此血脑屏障的存在也成为了将药物成功输送到大脑的巨大障碍。这无疑增大了胶质瘤早期诊断以及化疗药物在肿瘤部位累积的难度。因此,成功诊断和治疗胶质瘤的最大挑战之一是如何成功穿透血脑屏障。为此,科学家们尝试利用各种不同的材料和方法力图提高诊断试剂和药物的血脑屏障穿透能力,本文系统叙述了用于脑胶质瘤诊疗材料的研究现状。在此基础上,本文首先以六甲基二硅基胺基锂(Li HMDS)为引发剂,引发L-天然氨基酸的N-羰基环内酸酐(NCA)开环聚合合成一种pH响应值在6.8左右的pH响应聚氨基酸PCGTGC-6.8。为了使PCGTGC-6.8可以穿过血脑屏障到达肿瘤部位,使用磷脂二硬脂酰基磷脂乙醇胺-聚乙二醇-巯基(DSPE-PEG-SH)通过氧气氧化构建二硫键的方法将DSPE-PEG-SH修饰到PCGTGC-6.8的巯基侧基上,得到了具有血脑屏障穿透能力且在肿瘤微环境下发生pH-还原双重响应的聚合物P-SSPD。对P-SS-PD的Zeta电位、降解性能、细胞毒性和血液相容性进行了测试,测试结果表明该聚合物符合对生物医用材料的使用标准。胶质瘤模型小鼠的活体实验结果证明P-SS-PD可以穿过血脑屏障并在肿瘤部位富集,同时治疗情况表明PSS-PD可以显著延长胶质瘤模型小鼠的生存时间,说明了P-SS-PD对胶质瘤具有栓塞治疗效果。紫杉醇(PTX)作为一种抗肿瘤的药物,具有显著的抗肿瘤活性,在临床上使用广泛。紫杉醇的化学结构上含有多个酯基,将紫杉醇修饰到pH响应聚氨基酸PCGTGC-6.8上可以提高其亲脂性,从而赋予聚合物血脑屏障穿透能力的同时也提高肿瘤的化学治疗效果。为此本论文先合成了巯基-紫杉醇(SH-PTX),再通过构建二硫键的方法将SH-PTX修饰到PCGTGC-6.8上得到脑肿瘤微环境可凝胶化的聚合物P-SS-PTX,该聚合物可在一定浓度谷胱甘肽下二硫键断裂释放出SH-PTX。对P-SS-PTX的Zeta电位、降解性能、血液相容性、细胞毒性进行了测试,测试结果表明聚合物满足生物医用材料的要求。P-SS-PTX的体外释放SH-PTX的性能测试结果证明在肿瘤微环境可以释放出SH-PTX并发生凝胶化。胶质瘤模型小鼠活体实验结果证明,P-SS-PTX可以穿过血脑屏障在肿瘤部位富集,从而对肿瘤细胞进行栓塞和化疗,并且明显延长了胶质瘤模型小鼠的生存时间。
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