背景自从1910年Maynard教授提出糖尿病与肿瘤可能相关的概念以来，已有大量基础研究以及临床研究证实2型糖尿病与肿瘤具有许多潜在的共同危险因素，如炎症因素、免疫因素、遗传因素、环境因素等，这使2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比更加容易罹患肿瘤，两种疾病之间呈正相关。由于上述原因，2型糖尿病以及2型糖尿病合并肿瘤患者的降糖治疗方案选择对其肿瘤发生发展的影响成为大家近年来研究的热点。目前，临床中广泛使用的新型降糖药物GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂也不例外，其对2型糖尿病患者肿瘤发生与发展的影响也备受关注。现虽有研究已证实GLP-1受体激动剂的使用并不增加2型糖尿病患者新生肿瘤(如胰腺癌、甲状腺癌等)风险，但GLP-1受体激动剂对已有肿瘤的影响却鲜有研究。然而，另一种新型降糖药物DPP4抑制剂虽也有研究提到其并不会影响2型糖尿病患者新生肿瘤风险，但该研究却具有一定的局限性，其结果必须谨慎看待。首先，该研究纳入了DPP4抑制剂联合用药的临床试验进行分析，而我们认为DPP4抑制剂与其他降糖药物的联合应用可能会影响该研究结果准确性；其次，纳入的临床试验并未把肿瘤的新生作为主要观察终点，这可能导致了数据的遗漏；再者，该研究并未对DPP4抑制剂是否影响某一特定肿瘤的新生风险进行具体亚组分析。目的1、通过体外细胞实验观察GLP-1受体激动剂对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌三种肿瘤细胞增殖与迁移的影响，以期为2型糖尿病合并肿瘤患者使用GLP-1受体激动剂是否安全提供重要参考。2、将联合用药临床试验排除以后，通过meta分析增加临床试验样本量，提高数据的可信性，从而对2型糖尿病患者使用DPP4抑制剂是否影响肿瘤新生风险进行评估，并对特定肿瘤的新生风险，如皮肤癌、肝癌进行亚组分析，以期为临床决策提供参考。方法实验分为两部分，第一部分为基础研究，选取乳腺癌MDA-MB-231细胞、结肠癌HCT116细胞、胰腺癌HS766T细胞三种肿瘤细胞作为实验研究对象，每种细胞分为对照组、二甲双胍组、艾塞那肽组，利用CCK-8分别检测3种肿瘤细胞艾塞那肽干预72小时后各个组别的增殖能力；利用Transwell小室法观察培养12小时后3种肿瘤细胞各个组别的迁移能力。第二部分为临床研究，我们使用计算机检索Embase、Pubmed、Cochrane数据库中用英文发表的所有与DPP4抑制剂长期治疗2型糖尿病有效性和安全性的随机临床试验文献，未公开发表但已完成的临床试验在Clinicaltrials数据库中检索，检索日期截止至2013年04月30日。我们从这些临床试验中采集DPP4抑制剂致癌数据后，采用Cochrane协作网提供的Review Manager(RevMan)，version5.1(The Nordic CochraneCentre，Copenhagen，Demark)软件进行数据分析，使用I2统计评估各研究之间的异质性，通过随机效应模型计算OR值，从而评估2型糖尿病患者使用DPP4抑制剂是否增加肿瘤新生风险。结果GLP-1受体激动剂艾塞那肽可以抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞(P<0.01)和结肠癌HCT116细胞增殖(P<0.05)，对胰腺癌HS766T细胞增殖无影响(P>0.05)；其还可以抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞(18.10±5.82，P<0.01)和结肠癌HCT116细胞迁移(21.20±5.35，P<0.05)，但是GLP-1受体激动剂艾塞那肽却可以显著增加胰腺癌HS766T细胞迁移(165.40±21.66，P<0.01)。26项临床试验在DPP4抑制剂组和对照组都报告了肿瘤的新生，肿瘤新生总数为113人(DPP4抑制剂组72人，对照组41人)。总体肿瘤合并结果分析其异质性检验为(I2=19%，P=0.20)，DPP4抑制剂组与对照组相比，并没有出现肿瘤新生风险的增加(OR=0.96，95%CI0.58-1.61)。在亚组分析中报道皮肤癌的研究有8个，报道肝癌的研究有4个。皮肤癌合并结果显示没有异质性(I2=0%，P=0.53)，DPP4抑制剂组皮肤癌发生率与对照组相比没有显著增加(OR=1.00，95%CI0.39-2.54)。肝癌合并结果其异质性检验(I2=0%，P=0.91)，DPP4抑制剂组与对照组相比肝癌发生率也没有显著增加(OR=0.85，95%CI0.17-4.22)。结论从以上结果我们可以推测，2型糖尿病合并乳腺癌、结肠癌患者可以使用GLP-1受体激动剂，但2型糖尿病合并胰腺癌患者却不易使用；且2型糖尿病患者使用DPP4抑制剂并不会增加其肿瘤新生风险。但本研究只是初步研究，我们还需要进一步研究GLP-1受体激动剂艾塞那肽影响肿瘤细胞增殖与迁移的机制以及DPP4抑制剂对肿瘤细胞生物学性状的影响。总之，系统评价研究降糖药物对肿瘤发生发展的影响对指导2型糖尿病和2型糖尿病合并肿瘤患者的降糖治疗选择具有现实意义。