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乙型肝炎是世界范围内严重危害人类健康的传染病,与肝硬化和肝细胞癌的发生密切相关,因此慢性乙型肝炎的诊治一直是广大医务工作者密切关注的问题。虽然目前国际上已被批准用于抗乙肝病毒治疗的药物-核苷(酸)类似物和PEG-IFN已在很大程度上改善了乙肝患者的预后,但由于受长期应用耐药性、适应症选择等诸多问题的影响,在乙肝治疗领域尚有许多问题需要进一步探讨。为此本研究主要从以下五方面分析了抗病毒治疗的相关影响因素及HBV cccDNA检测的临床意义。一、核苷(酸)类似物诱发HBV变异的影响因素探讨。通过观察406例应用核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者HBV变异发生率及相关影响因素,结果发现阿德福韦酯及恩替卡韦诱导的HBV变异发生率明显低于拉米夫定。治疗前基线低ALT水平、高HBV DNA载量、合并失代偿期乙型肝炎肝硬化以及应用拉米夫定后未获得早期应答都可作为评价拉米夫定诱发YMDD变异的危险因素。二、核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的早期应答与持久应答关系探讨。分析了406例应用核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者早期应答与持久应答关系,结果发现应用恩替卡韦治疗患者的早期应答率显著高于应用拉米夫定及阿德福韦酯治疗组。与治疗12周时血清HBV DNA载量介于3 log10 copies/ml～5 log10 copies/ml及≥5 log10 copies/ml的患者相比核苷(酸)类似物治疗12周时血清HBV DNA载量<3 log10 copies/ml的患者在治疗24周、48周及72周时病毒学应答率、生化学应答率及血清学应答率均明显增高,且病毒反弹率明显降低。因此认为对接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者的早期应答状况进行分析,有助于预测抗病毒治疗的持久应答状况。三、肝组织学检测对ALT/AST正常血清HBV DNA阳性者诊断及抗病毒治疗的指导意义分析。对20例ALT/AST正常血清HBV DNA阳性者进行肝组织学检测,结果发现本组20例血清HBV DNA阳性而ALT/AST水平正常者的肝脏组织学检查均显示有不同程度的炎症改变。血清HBV DNA载量与肝细胞HBV DNA载量呈正相关。HBeAg阳性慢性乙肝患者血清HBV DNA载量及肝细胞HBV DNA载量均高于HBeAg阴性患者。对经组织学检查证实存在G2期以上的ALT/AST正常慢性乙型肝炎患者给予抗病毒治疗后血清HBV DNA平均水平明显下降,未进行抗病毒治疗的HBV DNA阳性ALT/AST正常者无1例出现HBV DNA自发性阴转。四、慢性乙型肝炎患者HBV cccDNA分析的临床意义。通过荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)方法检测120例慢性乙型肝炎患者血清及外周血单个核细胞HBV cccDNA载量,结果发现慢性乙型肝炎患者血清及外周血单个核细胞中可检测到HBV cccDNA。血清及外周血单个核细胞HBV cccDNA检出率均与血清HBV DNA载量相关。血清HBV cccDNA载量与血清HBV DNA载量、肝细胞HBV DNA载量及肝细胞HBV cccDNA载量呈正相关。HBeAg阳性慢性乙肝患者血清HBV cccDNA载量高于HBeAg阴性慢性乙肝患者。应用核苷(酸)类似物治疗可以降低血清HBV cccDNA水平,其中恩替卡韦的作用更明显。当血清HBV DNA阴转后血清HBV cccDNA也检测不到,但是部分外周血单个核细胞中仍可检测到HBV DNA及HBV cccDNA,且此时外周血单个核细胞中的HBV DNA以cccDNA的形式为主。五、不同基因型慢性乙型肝炎患者的临床特点及与抗病毒治疗的关系探讨。采用聚合酶链反应-微板核酸杂交-酶联免疫测定法对98例慢性乙型肝炎患者进行乙肝病毒基因型检测,结果发现本地区的慢性乙型肝炎患者以C基因型为主,其次为B基因型,还有少数的A、D基因型。C基因型的慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA载量及血清ALT水平较B基因型患者高,肝硬化发生率也较B基因型患者高。B基因型慢性乙型肝炎患者中以HBeAg阴性表达为主,而C基因型慢性乙型肝炎患者中以HBeAg阳性表达为主。B基因型慢性乙型肝炎患者应用PEG IFNα-2a抗病毒治疗的疗效优于C基因型患者,而核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效与基因型无关。总之,本研究深入探讨了影响慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗疗效的相关因素,评价了肝组织学检测对血清HBV DNA阳性而ALT/AST正常者诊断及抗病毒治疗的指导意义,以及慢性乙型肝炎患者HBV cccDNA检测的临床意义,为科学合理的进行个体化抗病毒治疗提供了研究依据。