目的:研究链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠模型在造模两个月期间的模型稳定性及中医外观表征变化;基于Morris水迷宫考察各组大鼠学习成绩的变化情况,建立本实验筛选糖尿病认知损害大鼠的标准,并筛选出认知损害的大鼠,探讨糖尿病致认知损害的发生率,也为本实验室后期筛选方法的选择提供参考依据;研究各组大鼠的社交行为,建立本实验筛选糖尿病社交障碍大鼠的标准,并筛选出社交障碍大鼠,探讨糖尿病致社交障碍的发生率。考察糖尿病认知损害与社交障碍之间的关系;采用超高压液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱技术初步筛选糖尿病致认知损害的脑脊液代谢标志物。方法:采用Morris水迷宫,以6次内存在连续两次在90s内找到平台作为标准,筛选出学习能力正常的大鼠,50mg.kg-1腹腔注射链脲佐菌素建立1型糖尿病模型,检测造模第3d大鼠的空腹血糖水平,观察糖尿病模型的成模率。检测造模第25d、40d、63d大鼠的空腹血糖及胰岛素水平并记录相应时间点附近天数的随机血糖、食量、水量、尿量、粪便量的变化。每隔7d称量一次体重。每天观察大鼠中医外观表征。记录造模两个月动物的死亡率;造模第70d,对各组大鼠进行社交行为训练,记录被测大鼠的运动路程、平均速度、与装置鼠的接触次数、接触时间等指标,以与装置鼠的接触次数小于等于1次作为评价糖尿病社交障碍的标准,筛选出糖尿病致社交障碍大鼠,计算糖尿病致社交障碍的发生率。造模的第75d,对各组大鼠进行Morris水迷宫反向平台训练,记录大鼠的逃避潜伏期、游泳速度等指标,以出现连续2次潜伏期大于等于90s,且没有出现连续2次潜伏期低于对照组第3次训练的平均潜伏期作为评价糖尿病认知损害的标准,筛选出糖尿病致认知损害大鼠,计算糖尿病致认知损害的发生率。对各组大鼠进行可视平台实验,评价各组大鼠的视力;在造模第72d,对各组大鼠进行脑脊液采集,以超高压液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱为核心技术,检测糖尿病非认知损害组、糖尿病认知损害组大鼠脑脊液中代谢物,以主成分分析方法为数据解析手段,筛选糖尿病致认知损害的潜在生物标志物。结果:造模第3d糖尿病的成模率为80.8%,实验过程中的死亡率为23.7%。模型组的空腹血糖在造模的第3d、25d、40d、63d均显著高于对照组(p<0.01),且各天之间无显著性差异(p>0.05)。模型组与对照组的胰岛素抵抗指数在各个时间点均无显著性差异(p>0.05)。模型组的随机血糖在造模的第15d、30d、45d、65d均显著高于对照组(p<0.01)。模型组的食量、水量、尿量、粪便量,在造模前(第Od)与对照组均无显著性差异(p>0.05),在造模的第28d、43d、66d均显著高于对照组(p<0.01),且随着造模天数的增加各指标逐渐增加,至第66d有所回落。模型组的体重,在造模的第7d显著降低(p<0.01),其后又逐渐恢复并在低于造模前体重的水平上趋于稳定,且显著低于对照组(p<0.01)。模型组大鼠从造模的第3d开始,在造模的第1-4W动物逐渐出现毛发枯黄竖立、少动、拱背、大便呈颗粒状偏干,在造模的第5-8W上述症状加重并逐渐出现脱毛、扎堆、倦卧、行动迟缓、大便稀溏。对照组实验过程中外观表征未出现明显异常;造模第70d,模型组大鼠与装置鼠的接触次数及接触时间均显著低于对照组(p<0.01),模型组的运动路程与平均速度均与对照组无显著性差异(p>0.05)。对照组有10%的大鼠存在社交障碍,模型组有73.3%的大鼠存在社交障碍。造模第75d,对照组与模型组游泳速度不存在显著性差异(p>0.05),对照组的大鼠未检出认知损害,模型组有35.6%的大鼠存在认知损害。比较对照组、糖尿病非认知损害组及糖尿病认知损害组的水迷宫轨迹图,对照组与糖尿病非认知损害组的大鼠寻找平台的目标明确、轨迹清晰、线路单一,糖尿病认知损害组的大鼠轨迹杂乱、无目的性。糖尿病认知损害大鼠的社交障碍发生率为68.8%,糖尿病非认知损害大鼠社交障碍的发病率为75.9%。糖尿病社交障碍大鼠的认知损害发病率为33.3%;筛选出12种差异代谢标志物,其中4个与认知损害相关,分别为L-酪氨酸、氧化谷胱甘肽、5-羟吲哚乙酸、泛酸。结论:以50mg.kg-1的剂量腹腔注射链脲佐菌素所建立的糖尿病大鼠模型符合1型糖尿病模型特点且在两个月内模型稳定。造模第4-5W可能为1型糖尿病大鼠中医证型的转折点;糖尿病大鼠认知损害的发生率为35.6%,社交障碍的发病率为73.3%。社交障碍的发生可能早于认知损害;L-酪氨酸、氧化谷胱甘肽、5-羟吲哚乙酸、泛酸可能为糖尿病致认知损害的代谢标志物。