论文部分内容阅读
随着对癌症研究的不断深入,越来越多的天然活性小分子成为了癌症临床治疗的候选药物。然而这些天然药物大多在水中难溶解,遇光、热易分解,难以被生物体吸收、利用,这使得它们在临床上的应用遭受到了巨大的限制。药物递送系统(DDS)可以改善药物在水相中的分散性,通过封装来保护药物,并且促进细胞对药物的摄取。类沸石咪唑骨架材料-8(ZIF-8)由Zn2+和二甲基咪唑(2-MIM)通过原位自组装构成,具有毒性小且生物相容性好的特点。特别地,ZIF-8在酸性条件下易发生崩解,可以作为pH刺激DDS的载体材料。进一步地,采用生物基配体腺嘌呤(Adenine)替换有机配体2-MIM,制备生物相容性更加优异的DDS。分别装载天然药物姜黄素和光甘草定,并探究其生物活性,期望为癌症的临床治疗做出一定的贡献。1、通过抗溶剂共沉淀法制备负载姜黄素的ZIF-8包合物(CCM-ZIF-8)。首先,在水相中制备疏水性药物姜黄素的微晶颗粒,并以此作为ZIF-8的生长核心。随后,Zn2+和2-MIM通过原位自组装形成ZIF-8,在微晶颗粒表面聚集,同步实现对姜黄素的封装。CCM-ZIF-8的包封率为98.21%,尺寸大小约为4μμm,具有梭形或十字交叉花状的结构。通过UV、FS、TEM、SEM、Zeta电位、FTIR、XRD、TGA表征了 ZIF-8对姜黄素的封装。此外,CCM-ZIF-8的药物释放行为呈现出对pH敏感的特性,在模拟的肿瘤微酸性环境中药物的累积释放率高达81.22%。与游离姜黄素相比,CCM-ZIF-8表现出平和的DPPH自由基清除能力和明显增强的抑制酪氨酸酶的活性。进一步地,CCM-ZIF-8对A549细胞的抗癌活性显著提高,并且以MGC80-3细胞为氧化细胞模型的胞内抗氧化能力明显增强,这归因于ZIF-8生物相容性的改善和细胞摄取能力的提高。2、按晶种生长的思路制备负载光甘草定的ZIF-8包合物(Gla-ZIF-8)。选取光甘草定为模型药物,进一步验证ZIF-8载药新工艺对疏水性药物的普适性。制备的Gla-ZIF-8的包封率为98.67%,尺寸大小约为3 μm,具有梭形或十字交叉花状的结构。进一步地,UV、TEM、SEM、Zeta 电位、FTIR、XRD、TGA 的表征结果表明光甘草定被装载入ZIF-8中。此外,Gla-ZIF-8表现出pH可控的药物释放行为,且Gla-ZIF-8抑制黑色素生成的能力明显增强。与此同时,Gla-ZIF-8显示出平和的体外抗氧化能力和显著提高的胞内抗氧化活性。总之,通过两种药物模型(姜黄素和光甘草定),验证了晶种生长的ZIF-8载药途径对疏水性药物的普适性。3、通过Adenine与Zn2+配位结合装载姜黄素制备CCM-Zn/Adenine。CCM-Zn/Adenine 具有极高的包封率(98.99%)和载药量(18.53%)。进一步通过 UV、TEM、SEM、Zeta 电位、FTIR、XRD、TGA证实了姜黄素被Zn/Adenine载入其中。此外,CCM-Zn/Adenine显示出pH响应性的药物释放特性,温和的DPPH自由基清除能力,以及增强的抑制酪氨酸酶活性。特别地,Zn/Adenine展现出更优异的生物相容性,CCM-Zn/Adenine也显示出对正常细胞(3T3细胞)的低毒性。与此同时,CCM-Zn/Adenine对A549细胞的抗癌活性明显提高,在MGC80-3细胞中的胞内抗氧化活性显著增强。因此,Zn/Adenine是一种安全、有效的药物载体,显示出在癌症临床治疗方面的巨大潜力。