本课题揭示了一项新颖的透皮给药系统——相转化水凝胶微针点阵,能够使胰岛素类蛋白多肽药物以微创的方式透过皮肤并实现控释给药。蛋白、多肽等近20多年来发展起来的生物大分子药物因其对疾病治疗超高效和特异性,但是因为胃肠道黏膜的低透过性和肝脏的首过效应而使口服途径给药几乎无效,而不得不采取频繁注射的方式给药。为了解除长期频繁注射给患者带来的痛苦,通过非侵入性手段输送这些药物成为药剂学研究的目标。以治疗糖尿病的胰岛素为例,为了避免一日数次注射的痛苦,科学家们从1921年开始了胰岛素的非注射给药剂型的研究,尝试了各种各样的非注射给药系统,包括辉瑞研发的胰岛素吸入给药系统Exubera(R)。但是这些给药体系都没有成功,Exubera(R)在2006年上市后便很快退出了市场,再次证明了生物大分子药物非注射给药途径给药的困难。随着微加工技术的发展,十几年前可刺透表皮但不伤及真皮和神经的微针技术问世,为透皮给药带来了新的思路。尺寸在微米级的微针点阵以可逆微创的方式刺穿渗透性极差的皮肤表层(角质层),造成生物大分子得以通过的机械通道,却不产生痛感和皮肤创伤。然而,看起来简单明了的微针透皮贴给药仍然面临着一系列技术瓶颈。目前,用于透皮给药的微针须采用微加工技术制备,价格昂贵、工艺复杂,不适合工业化生产,而且这些以金属和硅材料制备的微针因为在皮肤上保留较长的时间可能会导致皮肤刺激,微针断裂残留的碎块留在在皮肤内,则可能造成无机颗粒的积淀。为了改善上述问题,以金属、聚合物、多糖为材料的实心微针被相继报道,却分别存在着给药方式烦琐(针刺后涂抹药物)、与蛋白不兼容(脂溶性聚合物)、给药量有限(只能在针头上载药)等问题。如此,理想的微针点阵透皮贴膜应对皮肤和蛋白均生物兼容、保持持续的扩散通道、允许较大剂量给药、可根据需要控释,而且制备简便。本课题中,我们发明的相转化水凝胶微针技术满足了上述理想微针的全部特征。本课题选用的制备水凝胶微针的材料为PVA和Dextran,两者都是生物相容性很好的材料。相转化水凝胶微针的制备工艺如下:。将含有胰岛素的PVA与Dextran的混合溶液,(Dextran的加入以调控机械强度和扩散通道的大小)浇铸在带有微针孔阵列的模具上,离心将聚合物溶液甩进微针孔,经冷冻凝胶和干燥成型后从模具上剥离下来得到PVA/Dextran水凝胶微针。我们还可以更进一步对浇铸程序进行控制(调节浇铸层的不同的处方比例),可简单的实现所需要的释放曲线(如程序脉冲释放)。制备的相转化水凝胶微针特征如下:在干燥状态下,微针处于玻璃态而具有足够的强度刺入皮肤,然后吸收体液溶胀相转化为水凝胶微针,药物从水凝胶中释放出来,而且药物的释放模式可以通过调节凝胶成分的组成、凝胶内部交联密度的大小来调节。而凝胶在经过物理交联处理后不再溶于体液,从而能够留在皮肤上保证微针基底层药物的持续释放。关于浇铸微针列阵的模具,我们在没有微加工技术的情况下,土法上马,发明了一种非常简单的制备微针模具的方法,以石膏作模具的材料,以绣花针作为制造模具的模具,制备得到了简易可行的模具。这一模具虽然非常简单和不规范,但对探讨科学设想和技术可行性来说方便有效。用石膏为模具制备科研用聚合物微针列阵是本课题的另一个创新点。