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第一部分 HPV感染对宫颈病变的影响
目的：评价女性生殖道HPV感染在宫颈病变发生发展中的作用,及其筛查宫颈CINⅡ及以上级别病变的效果。
方法：2009年5月-2011年3月,到我院门诊行宫颈病变液基细胞学(ThinprepCytologic Test,TCT)检测的833例妇女,采用杂交捕获Ⅱ(hybrid captureⅡ,HCⅡ)检测HPV感染,同时采用表面等离子谐振技术(Surface Plasmon resonance,SPR)检测HPV感染并分型,对细胞学检查异常或者HPV检测阳性的患者按诊疗常规进行治疗,必要者行宫颈活组织病理检查,收集病理检查结果。运用SPSS16.0统计软件对数据进行分析。
结果
1.833例受试者中,HCⅡ检测HPV的总感染率为49.82%,SPR检测HPV的总感染率为58.58%,两种方法检测HPV感染的符合率为66.27%。HCⅡ-HPV的感染率在20-30岁人群中为78.13%,显著高于30岁以上人群;SPR-HPV的感染率在20-30岁人群中最高为68.75%,但与30岁以上人群相比,未见统计学差异。宫颈鳞状细胞癌患者中,SPR检测HPV感染率在20-30岁组为100%,30-40岁组80%,40-50岁组60%,50岁以上组47.83%,但组间差异未见统计学意义。SPR检测HPV感染率在CINⅡ及以上级别病变中高于正常/炎症及CINⅠ病变,从正常/炎症组的51%上升到CINⅡ的61.2%。
2.24种HPV亚型中检出21种,受试人群中感染率排名前5位的是16、58、52、18、33亚型;正常/炎症组与CINⅠ、CINⅡ组中感染率排名前3名的均是16、58、52亚型;CINⅢ组感染率排名前3名的是16、58、33亚型;鳞状细胞癌组感染率排名前3名的是16、18、33亚型。16亚型感染率随宫颈病变程度的加重而上升,从C1NⅠ的16.54%上升到鳞状细胞癌的37.25%;鳞状细胞癌中,58亚型的感染率从CINⅢ的12.31%下降到3.92%,而18亚型感染率从CINⅢ的3.08%上升到9.8%。
3.SPI-HPV检测在筛查CINⅡ及以上级别病变的敏感度为65.96%,显著高于细胞学检查和HCⅡ检测;联合细胞学检查对CINⅡ及以上级别病变的筛查敏感度为97.1%,有显著提高;HPV检测的筛查特异性均低于细胞学检查。对细胞学提示ASC和LSIL的患者,SPR-HPV筛查CINⅡ及以上级别病变的敏感度分别为88.71%和98.78%,显著高于HCⅡ-HPV检测。
结论：1.高危型HPV感染是导致宫颈癌的重要因素,16、58、52、18、33亚型可能是我国宫颈病变患者中最常见的HPV感染亚型,16亚型可能具有更强的致病性。2.表面等离子谐振技术可分型检测HPV感染,具有有效、快捷、高通量、灵敏度高的优势。3.建议定期行细胞学联合HPV检测筛查,对正常人群、ASC和LSIL人群及宫颈癌前病变人群进行监测,降低宫颈癌发生率。4.对于细胞学提尔ASC或哲LSIL患者,HPV检测可有效检出宫颈CINⅡ及以上级别病变。
第二部分 hTERC基因、C-MYC基因在宫颈癌发生发展中的作用
目的：探讨hTERC基因、C-MYC基因异常扩增在宫颈病变分级中的临床意义;结合TCT检查和HPV检测,初步建立更有效的宫颈高级别病变临床筛查方案。
方法：2010年5月-2011年2月,到我院门诊行宫颈病变液基细胞学(ThinprepCytologic Test,TCT)检测的308例妇女,采用表面等离子谐振技术(surfacePlasmon resonance,SPR)检测HPV感染,同时采用荧光原位杂交技术(Fluorescence in Situ Hybridization,FISH)检测宫颈脱落细胞内的hTERC、C-MYC基因,对细胞学检查异常、HPV检测阳性或hTERC、C-MYC基因异常扩增的患者按诊疗常规进行治疗,必要者行宫颈活组织病理检查,收集病理检查结果。运用SPSS16.0统计软件对数据进行分析。
结果
1.HPV感染率随宫颈病变程度的加重而升高。hTERC基因异常扩增率随宫颈病变程度的加重而升高,从CINⅠ组的3.81%升高到鳞状细胞癌组的92.86%。C-MYC基因扩增率也随宫颈病变程度的加重而升高,CINⅢ组和鳞状细胞癌组的C-MYC基因扩增率明显高于CINⅡ及以下级别病变组(82.61%-96.43%vs1.92%-22.5%)。CINⅡ组的hTERC基因扩增率明显高于C-MYC基因扩增率(50%vs22.5%),CINⅢ组的C-MYC基因扩增率明显高于hTERC基因扩增率(82.61%vs65.22%)。
2.hTERC基因、C-MYC基因的异常细胞比例随宫颈病变程度的加重而增加,鳞状细胞癌组、CINⅢ组、CINⅡ组明显高于正常/炎症组和CINⅠ组:hTERC基因、C-MYC基因的平均拷贝数/细胞随宫颈病变程度的加重而增加,基因的平均拷贝数/细胞在宫颈高级别病变中明显高于宫颈低级别病变。
3.不同方案随着筛查病变程度的加重,其筛查灵敏度和阴性预测值均升高,但筛查特异性和阳性预测值均降低。
4.单一TCT、hTERC基因、C-MYC基因检测在筛查宫颈CINⅡ及以上级别病变的灵敏度均显著低于TCT联合hTERC基囚或C-MYC基因检N(57.9%-66.67%vs73.68%-79.83%),但筛查特异性前3种筛查方案稍高于后2种联合筛查方案(95.88%-96.39%vs92.27%-92.78%)。包含HPV检测的3种方案在筛查宫颈CINⅡ及以上级别病变的筛查特异性明显低于其他筛查方案(49.49%-57.73%vs95.88%-96.39%)。
5.对于筛查宫颈CINⅢ及以上级别病变,单一C-MYC基因检测的筛查灵敏度高于单一TCT或者hTERC基因检测(87.84%vs75.68%),而且筛查特异性也高(93.16%vs88.03%-92.31%);TCT联合hTERC基因或单一C-MYC基因检测的筛查灵敏度优于单一TCT、hTERC基因检测(94.6%vs75.68%-87.84%)。HPV检测筛查宫颈CINⅢ及以上级别病变的灵敏度与C-MYC基因检测接近(87.84%vs89.19%),但筛查特异性显著低于C-MYC基因检测(44.44%vs93.16%)。C-MYC基因联合TCT检测的筛查灵敏度与C-MYC基因联合HPV检测基本相同(94.6%vs95.95%),但前者的筛查特异性显著高于后者(88.03%vs43.59%)。
结论：1.hTERC基因异常扩增率均随宫颈病变程度的加重而增加,能较准确地反应宫颈病变阶段。hTERC基因高拷贝类型与浸润癌相关。2.C-MYC基因是检测宫颈高级别病变的主要指标,尤其在CINⅡ向CINⅢ进展过程中起重要作用。
3.hTERC基因和C-MYC基因筛查宫颈Ⅱ及以上级别病变的特异性均优于HPV感染检测。hTERC基因联合TCT筛查宫颈CINⅡ及以上级别病变的效果最佳;C-MYC基因筛查宫颈CINⅢ及以上级别病变的效果最佳。
第三部分 hTERC基因异常扩增对CINⅠ、CINⅡ病变进展的意义
目的：探讨hTERC基因异常扩增与宫颈病变进展的相关性,并观察是否存在导致宫颈病变不易自发逆转的hTERC基因扩增类型,以便更好地从宫颈病变患者中筛查出高危病变患者。
方法：2009年3月-2009年9月在我院行液基细胞学检测、SPR-HPV检测和hTERC基因检测的、未经手术治疗的54例C1NⅠ和C1NⅡ患者,其中CINⅠ33例,CINⅡ21例:每6个月复查一次TCT检查,如果TCT检查提示LSIL、HSIL或者SCC,则行阴道镜下宫颈活检;如果TCT检查提示正常、炎症或者ASC,则继续每6个月复查一次TCT检查,追访其2年内的宫颈病变进展情况。54例患者均未见高危型HPV感染。将患者根据病变转归情况分为:进展组(宫颈病变由CINⅠ和CINⅡ进展到CINⅢ或鳞状细胞癌),维持组(宫颈病变维持CINⅠ和CINⅡ)和逆转组(宫颈病变转归为正常)。运用SPSS16.0统计软件对数据进行分析。
结果：宫颈病变由CINⅠ和CINⅡ进展到CINⅢ占24.07%(13/54),宫颈病变维持CINⅠ和CINⅡ占38.89%(21/54),宫颈病变自发逆转占37.04%(20/54)。54例患者中,27例为hTERC基因扩增阳性,阳性率为50%;进展组hTERC基因扩增阳性率为100%,维持组hTERC基因扩增阳性率为57.14%,逆转组患者hTERC基因扩增阳性率仅为10%。宫颈病变向高级别进展组的hTERC基因异常细胞所占比例明显高于宫颈病变未向高级别进展组;在hTERC基因异常扩增细胞中,2:3型所占比例在逆转组明显高于进展组和维持组;4:4型和5:≥5在异常细胞中所占比例逆转组明显低于进展组和维持组;杂交信号存在4:4型患者病变转归均未向低级别转归。
结论：hTERC基因异常扩增可预测宫颈CINⅠ和CINⅡ病变向高级别进展的风险。hTERC基因异常细胞杂交信号4:4型可能预示宫颈CINⅠ和CINⅡ病变不易自发逆转,有向高级别宫颈病变进展的潜在风险。