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反刍动物是现存哺乳动物中唯一具有以骨质为核心的角的类群。角作为反刍动物关键形态特征是其进化过程中的一个器官创新。反刍动物角在长期的自然选择过程中演化出了不同的形态特点:如牛科和叉角羚科演化出角质鞘,鹿科鹿茸的快速生长及周期性脱落和再生特性。牛、羊的角不利于畜牧生产管理,但其进化起源以及关键调控基因仍有待研究。此外鹿茸作为特种经济动物产品是哺乳动物中具有完全再生能力的器官,并拥有极快的生长速度,其细胞分裂增殖速度甚至超过了癌细胞,由此推测鹿科物种低的癌症发生率是其适应细胞快速分裂增殖的进化副产物。为此本研究通过比较基因组的方法对以上生物学问题进行解析。本研究组装一个鹿科獐亚科物种和两个麝科物种基因组,并结合反刍动物基因组项目收集到1个鼷鹿科物种,1个叉角羚科物种,2个长颈鹿科物种,8个鹿科物种,1个麝科物种以及38个牛科物种共计54种涵盖所有现存反刍动物科的反刍动物基因组数据。此外,测序20个狍子转录组,20个梅花鹿转录组,68个山羊转录组,以及113个绵羊转录组,并下载了49个已发表的绵羊组织转录组数据,共计270个涵盖16种不同组织的转录组数据。通过比较上述基因组和转录组数据并结合细胞实验分析得到如下结果:1.获得高质量Scaffold水平的獐子(Hydropotes inermis)基因组(Contig N50 47.9Kb,Scaffold N50 5.7Mb)以及两个contig水平的麝科物种高山麝(Moschus chrysogaster)和喜马拉雅麝(Moschus leucogaster)基因组。并通过基因组假基因的分析鉴定了289个獐子和麝科物种共享的假基因。而角的关键调控基因RXFP2为其中之一,该基因在两个无角反刍动物支系中发生趋同的假基因化,这可能部分解释两个无角支系物种角的丢失。2.通过多组织转录组分析鉴定到624个牛科洞角特异高表达的基因和761个鹿科鹿茸特异高表达的基因。新器官的起源依赖招募已有组织表达的基因,分析发现两类角的特异高表达的基因均主要募集于骨组织、皮肤组织、脑组织和睾丸组织。它们共有的201个基因主要参与成骨发育,皮肤发育和神经生成相关通路。这说明牛科洞角与鹿科鹿茸具有相似的基因表达基础。3.通过比较基因组学分析得到有角反刍动物分支的240个正选择基因和8732个特异保守元件。正选择基因(OLIG1,OTOP3),特异保守元件临近基因(如HOXD,SOX9,RXFP2等),角组织特异的高表达基因(如SOX10,RXFP2,TFAP2A等),以及绵羊胚胎期角芽组织与临近前额皮肤组织差异表达基因参与神经脊细胞迁移通路,揭示神经脊细胞迁移通路在角的起源发育中扮演重要角色。因此结合遗传学证据、角基因表达模式和角型变异相关基因,推断反刍动物的角具有相同的细胞起源-头部神经脊干细胞。以上基因也具备成为无角牛、羊育种的关键候选基因的潜力。4.通过比较基因组学分析,鉴定出156个鹿科物种正选择基因和117个鹿科物种加速进化元件。这些基因及鹿茸组织特异的高表达基因富集在轴突导向通路,说明神经在鹿茸快速再生过程中扮演了重要角色。此外,与鹿茸组织和人正常骨组织基因表达相关性(r~2=0.33-0.47)相比,鹿茸组织和人骨癌组织(r~2=0.67-0.78)具有更高的基因表达相关性,暗示鹿茸快速生长采用了癌细胞增殖相关通路。一些原癌基因和抑癌基因,如PML、FOS、FAM83A、REL,、ADAMTS18等是鹿科正选择基因,这些基因可能是鹿科物种精确调控鹿茸快速再生且避免癌化的关键。5.通过构建人PML基因慢病毒过表达载体以及相应的鹿科突变型PML过表达载体,转染乳腺癌(HCC1806)、宫颈癌(HeLa)和肺癌(A549)三种癌细胞系。细胞活力测定证实鹿科突变型PML基因相较于人PML基因具有更强的抑制癌细胞生长的能力。鹿科突变型PML基因相比于人PML基因具有更高的蛋白水平,但其mRNA水平没有差异。暗示鹿科PML特异的突变位点增强了其mRNA的翻译效率或者蛋白水平的稳定性,导致更高的蛋白水平进而增强了抑癌效果。本研究通过比较基因组和比较转录组并结合细胞实验的方法解析反刍动物角起源进化和鹿科物种相对低的癌症发生率的遗传基础。本研究为新器官的起源进化、癌症相关研究和无角牛、羊的育种提供理论基础。