乳腺癌是目前全世界女性中最常见、最严重的恶性肿瘤之一,且发病率正在递增。在发展中国家中,例如中国,乳腺癌每年都会造成数万人的死亡和巨大的经济损失。目前的研究表明,乳腺癌是一种基因疾病,其发生和发展是一个涉及一系列遗传学和表观遗传学改变的多步骤过程。microRNA(miRNA)是一类长约21-24个碱基的内源性小分子非编码RNA。miRNA通过识别靶基因mRNA3’UTR上的互补位点来抑制靶基因的表达。由于每一个miRNA都能控制很多不同的靶基因,据估计超过650个人源miRNA分子就足以调节人类基因组编码的三分之一以上的mRNA。目前,越来越来的证据表明miRNA参与调节许多生理活动,而miRNA调控异常经常伴随肿瘤等疾病的发生。早期很多的文献报道过一类著名的抑癌基因：let-7家族,但是最近研究发现在不同类型的癌症中或者同一癌症发展的不同阶段,let-7家族成员的表达量并不完全相同,有的甚至会发挥原癌基因的功能。因此,本论文的主要研究目标是探讨let-7家族在乳腺癌侵袭和转移过程中不同的作用以及相关的分子机制。我们首先通过原位杂交技术在85例乳腺癌临床病例和21例正常乳腺组织中检测let-7家族九个成员的表达,结果发现唯有let-7g的表达下降与淋巴结转移及乳腺癌患者较差的预后有关。随后,利用细胞划痕愈合实验、Transwell侵袭和迁移实验以及原位注射和尾静脉注射模型,我们发现在低转移细胞系MCF-7中降低let-7g的表达明显提高其侵袭和转移能力,而在高转移细胞系MDA-MB-231中升高let-7g的表达量则大大降低其侵袭和转移能力。进一步的研究发现,低表达let-7g促进低转移乳腺癌细胞系的转移和侵袭能力主要依赖于上调GAB2和FN1这两个靶基因的表达以及由此引发的p44/42MAPK信号通路的激活和间质金属蛋白酶MMP-2/MMP-9的活化。同时,我们发现let-7g是let-7家族中对GAB2和FN1的3’UTR抑制作用最为明显的miRNA。最后,我们发现雌激素与表皮生长因子的治疗能特异地下调let-7g的表达,并可通过增加GAB2和FN1的表达,以及激活p44/42MAPK信号通路来进一步促进肿瘤转移。因此,我们认为let-7g是let-7家族中唯一的可作为乳腺癌临床诊断和预后的指标,并提出通过let-7g等信号分子形成的E2/EGF→p44/42MAPK→let-7g→GAB2/FN1→p44/42MAPK→MMP-2/MMP-9级联通路来促进乳腺癌侵袭和转移的模型。总之,let-7家族在乳腺癌中既不具有相同的临床病理相关性,也不具有同样的生理功能。本篇论文发现在乳腺癌的侵袭和转移过程中let-7g起着非常重要的作用,并揭示了let-7g具有如此特殊作用的分子机制,我们的研究为临床上诊断乳腺癌和分析预后提供新型的生物指标,也为理解乳腺癌转移的机制并因此开发出新型的抗乳腺癌基因药物提供新的思路。