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研究背景及目的维得利珠单抗是以a4b7整合素为靶点,区别于英夫利西单抗的全身免疫抑制,是一种肠道选择性新型生物制剂。多项研究证明维得利珠单抗有效性与抗肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF）的药物相似,但其安全性相对较高;并且在既往激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗失败的患者中同样具有一定临床疗效,进而可以改变疾病进程,提高患者生活质量。此文为探究维得利珠单抗治疗中重度溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）及克罗恩病（Crohn’s Disease,CD）药物的有效性及安全性。研究对象及研究方法收集在2020年11月至2022年2月吉林大学第一医院胃肠内科确诊为溃疡性结肠炎或克罗恩病、年龄在18-75周岁、疾病状态处于中重度活动期并使用维得利珠单抗治疗的患者共38例（UC24例,CD14例）,对患者的临床数据进行回顾性研究。因患者疾病状态和对药物的反应不同,故本研究的给药方式分为标准给药治疗和强化治疗2种。标准治疗方案为第0周、第2周、第6周、14周,此后每间隔8周给药,用药剂量均为300mg。对于发生继发失应答患者予以药物强化治疗,可尝试予以缩短给药时间,更改为每4周输注维得利珠单抗300mg静点,以改善临床应答。(目前对于原发和继发失应答没有统一的定义:但普遍认为原发失应答患者是指在诱导治疗期间缺乏临床体征和症状改善,继发失应答定义为诱导治疗有应答但随后在维持治疗期间失去应答[1])。本研究共有两个临床观察点分别为用药后第14周（药物治疗3次后）和本研究终点（2022年2月）。观察的主要结果为:1、UC患者在第14周及研究终点分别观察患者血便、腹泻的情况,并评估Mayo评分、Mayo内镜评分变化,进一步得出药物的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率,另外需对比治疗前后实验室指标的变化,包括:超敏C反应蛋白、血沉、血红蛋白及白蛋白。并观察患者在用药过程中出现的各种不良反应。2、CD患者第14周及研究终点观察,比较治疗前后CDAI指数、克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）,进一步评估患者用药后的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率。因CD患者内镜下肠道损伤较重,可累及肠壁全层,故CD患者复查肠镜时间可适当延长到14+8周。另外对肛周病变的变化进行观察。同时需对比治疗前后的实验室指标的变化,包括:超敏C反应蛋白、血沉以及血红蛋白、白蛋白。观察CD患者在用药过程中出现的各种不良反应。对本次研究中对维得利珠单抗治疗原发或继发失应答的患者进行分析,并对继发失应答的患者的治疗方案进行调整,通过缩短治疗间期提高用药剂量,观察是否可以重新获得药物应答。统计学方法:对符合正态分布的计量资料数据采用（?）±S表示,采用配对t检验进行统计推断,对于不符合正态分布的则选择用中位数（最小值,最大值）表示,采用Wilcoxon非参数秩和检验进行统计推断,对比治疗前后差异是否具有统计学意义。研究结果1、UC:有23例患者进入第14周的观察研究,结果为:在用药的14周时患者腹泻及血便次数均较前下降（P=0.01,P=0.01）。另外Mayo评分及Mayo内镜评分均较治疗前下降（P＜0.001,P=0.002）。共有17例患者在用药的第14周实现临床应答,临床应答率为73.9%（17/23）、6例患者实现临床缓解,临床缓解率为26.1%（6/23）、9例患者内镜评分达到0或1分,黏膜愈合率为39.1%（9/23）。CRP及ESR较前下降（P=0.012,P=0.039）,血红蛋白及白蛋白较治疗前升高（P=0.022,P=0.001）),差异具有统计学意义。23例患者中有10例患者进入研究终点研究,平均用药时间为34.40±8.53周:结果为:10例患者腹泻及血便次数要明显低于用药前（P=0.007,P=0.007）,Mayo评分及Mayo内镜评分均较治疗前下降（P=0.008,P=0.006）,临床缓解率为60%（6/10）,黏膜愈合率为50%（5/10）。同样CRP及ESR较前下降（P=0.007,P=0.005）,血红蛋白及白蛋白较治疗前升高（P=0.005,P=0.005）,差异具有统计学意义。2、CD:有12例患者进入14周的研究观察,结果为:CDAI评分、SES-CD、超敏C反应蛋白、血沉均较用药前下降（P＜0.001,P=0.012,P=0.01,P=0.027）,白蛋白较用药前升高,（P=0.042）,差异均具有统计学意义。血红蛋白的用药前后均值有升高,但P=0.26,认为差异无统计学意义。临床应答率为75%（9/12）、临床缓解率为66.7%（8/12）,没有患者在诱导治疗期间实现内镜下黏膜愈合。研究终点结果观察:有10例患者进入研究终点,平均用药时长为40.40±8.48周。患者的CDAI评分、SES-CD、超敏C反应蛋白、血沉均较用药前下降（P＜0.001,P=0.017,P=0.028,P=0.048）,白蛋白较用药前升高（P=0.035）,差异具有统计学意义。血红蛋白的用药前后均值有升高,但P=0.28,差异无统计学意义。进入研究终点的10例患者有7例患者在诱导期间已实现临床缓解,并在维持治疗期间病情得到进一步得到稳定。后又有2例患者在维持治疗期间实现临床缓解,在研究终点CD的临床缓解率为90%（9/10）,其中有1例患者达到SES-CD 0分实现黏膜愈合,为该患者用药的第38周,其余9例患者内镜评分均≥2分。但将UC和CD黏膜愈合率应用Fisher确切概率法进行统计分析,结果为二者之间差异无统计学意义（P=0.141）。3、CD合并肛周病变共有7例患者,6例患者进入研究终点,其中4例患者在治疗前肛周超声检查提示存在肛瘘,但处于稳定期,不需行外科手术及抗炎等特殊处理,维得利珠单抗治疗后,病情相对平稳,无明显肛周不适,未应用抗生素等药物控制。在其余2例患者中:1例患者在治疗前存在复杂性肛瘘及活动性肛周脓肿,疼痛难忍伴有发热,于外科行瘘管切开和挂线引流治疗后,应用维得利珠单抗联合激素治疗,腹痛、腹泻症状得到改善,但瘘管仍长期不愈合,肛周疼痛明显、挂线引流量未见减少,并又一次行手术治疗,在使用5次维得利珠单抗治疗后,放弃继续使用改为乌司奴单抗治疗,目前肛周病变已获得明显改善。另外1例CD患者回结肠造瘘状态,维得利珠单抗治疗前存在肛瘘及肛管狭窄,肛周间断有少量脓液流出,但无明显肛周疼痛,应用维得利珠单抗治疗后肛周症状也未见明显变化,也未予以外科手术处理或抗生素抗炎治疗。4、UC患者对维得利珠单抗原发失应答率13%（3/23）,继发失应答率为30.4%（7/23）,其中4例继发失应答患者通过缩短给药间期,3例患者获得重新应答,另外1例患者在强化治疗后恢复应答,但逐渐再次出现继发失应答,后改为中药继续治疗。CD患者原发失应答比率为8.3%（1/12）;继发失应答率8.3%（1/12）。使用确切概率法对UC和CD失应答率进行分析发现二者差异无统计学意义（P=0.216）。5、在本研究的35例患者中,未发现例如结核杆菌、巨细胞病毒等严重的感染;未出现输液反应,例如恶心、呕吐等胃肠道反应,未发现迟发性过敏反应、及不明原因的神经精神症状。结论1、维得利珠单抗已广泛应用于IBD患者中,无论UC还是CD,是一线治疗还是二线治疗,均可以得到较好得临床疗效。2、对于维得利珠单抗治疗实现黏膜愈合,在研究终点UC的黏膜愈合率为50%,CD黏膜愈合率为10%,但二者之间差异并无统计学意义（P=0.141）。3、在维得利珠单抗使用的过程中,失应答问题无法避免,本次研究发现UC继发失应答率30.4%,CD继发失应答率为8.3%,但二者之间差异无统计学意义（P=0.216）。4、对于维得利珠单抗血药浓度与临床疗效具有相关性,血药浓度越高,可以实现更高的临床缓解及黏膜愈合率.故临床应用过程中患者出现原发或继发失应答,可监测患者血药浓度,如药物浓度偏低,可尝试缩短给药间隔,提高血药浓度后能够改善药物疗效。但在国内尚未无相关研究,在本次研究中也并未进行统计分析。5、对CD合并肛周病变的患者,维得利珠单抗未见明显效果。6、维得利珠单抗具有良好的安全性,未见明显的输液反应、迟发性过敏反应、严重的感染等不良事件发生。另外在本研究中无一例患者因药物不良反应而终止用药。