研究背景意识障碍(disorders of consciousness)是多种致病因素导致脑功能损害,引起患者意识水平下降和内容改变的临床表现。致病因素不同,导致患者预后差异很大,意识障碍患者的在院死亡率从0%到90%不等。在国外,平均4-10%的急诊患者可出现意识改变。昏迷持续3天以上患者的质量调整生命年(quality-adjusted life year)将花费87000-140000美元。许多预后不良如植物状态或生活高度不能自理的患者往往选择放弃治疗。意识障碍患者的预后差别大,医疗资源消耗多。对其预后稳定、可靠的评估有利于患者的筛选、分层诊治及合理分配医疗资源。神经电生理检查已被证实对意识障碍患者的预后具有一定预测价值。40Hz听觉稳态诱发电位(40-Hz auditory steady state evoked potential,40Hz aSSEP)由Galambos et al.教授首次提出,是指给予40c/s声刺激后诱发出的由4个间隔25ms的类正弦波成分构成的一组电位。40Hz aSSEP的本质是中潜伏期诱发电位,既往研究认为中脑、丘脑及颞叶在其产生过程中起重要作用,最新研究指出其产生机制可能为多个起源综合作用的结果。40Hz aSSEP起源具有广泛性,可用于评估全脑功能,相关研究指出其对大面积脑梗死、脑干卒中患者预后具有预测价值。动物实验甚至指出随着脑缺血缺氧时间延长,大鼠40HzaSSEP的反应阈值升高。因此,40Hz aSSEP不仅能评估全脑功能,其阈值高低也提示脑功能损害轻重程度的不同。本研究旨在研究40Hz aSSEP及其阈值分级与意识障碍患者预后的相关性,并将其预测预后的能力与急性生理及慢性健康状况评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)比较,探讨其预测价值。对象和方法本研究为观察性研究,经南方医科大学南方医院伦理学委员会批准,并在中国临床试验注册中心注册,注册号：ChiCTR-DDT-13003682。1、研究对象研究对象为2012年7月至2013年7月期间南方医科大学南方医院神经内科重症监护病房(NICU)收治的意识障碍患者。纳入标准：(1)符合NICU收治标准；(2)意识障碍急性起病；(3)年龄>18岁；(4)无听力障碍。排除标准：(1)放弃治疗；(2)失随访；(3)评估前24小时内接受镇静治疗；(4)40HzASSEP存在明显伪迹干扰。患者入院24h内完成APACHE Ⅱ和GCS评估,72小时内完成40Hz aSSEP检测。收集一般资料包括性别,年龄,既往高血压、糖尿病,住院期间是否需气管插管,机械通气。2、40Hz aSSEP检测方法仪器采用美国Nicolet公司诱发电位仪(型号Viking Quest, N/SM165597).根据10/20国际电极安放法,记录电极置于中央(Cz点),接地电极置于前额(FPz点),参考电极置于声刺激同侧耳垂(A点)。采用插入式耳机(TIP-300, USA),刺激侧予39.1Hz短纯音(pip),对侧白噪音遮蔽,带通5-100Hz,分析时间10ms,叠加500-1000次。每耳每次至少检查2次。3、40Hz aSSEP分级刺激侧初始声强强度为90dB nHL短纯音,对侧为60dB nHL白噪音。采用平台搜索法,每次刺激侧声强逐步减少10dB并重复检测。同时逐步减少对侧白噪音声强,使刺激侧声强比对侧声强高15dB,以确保实验过程有良好的信噪比。当刺激侧声强逐步减少至无法记录到稳定波形或者刺激侧声强减少到20dB时,实验结束。本研究以诱发出稳定波形的最小刺激侧声强为反应阈值,范围为20-90dB。根据双侧反应阈值,将40Hz aSSEP分为5级。0级：双侧波形消失(反应阈值>90dB)；1级：一侧波形消失,一侧反应阂值在60-90dB范围内；2级：双侧反应阈值在60-90dB范围内；3级：一侧反应阈值20-50dB范围内,一侧60-90dB范围内；4级：双侧反应阈值在20-50dB范围内。4、随访和观察指标以入NICU后的1月(近期)、3月(远期)时问点随访病人并记录格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale, GOS),以病死率(GOS=1)和不良预后(GOS=1、2、3)为观察终点。结合评估时间点和格拉斯哥预后量表,将观察指标分为近期病死率、远期病死率和近期不良预后、远期不良预后。5、统计分析采用SPSS19.0软件包进行统计学处理。计量资料用均数±标准差(x±s)表示,计数资料用率表示；相关性分析采用Pearson检验或Spearman检验;变量与预后的校准度采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验；等级资料采用Kruskal-Wallis H检验,等级资料的两两比较采用Nemenyi法检验；预测能力采用受试者操作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve, ROC)的曲线下面积(area under curve, AUC)分析,曲线下面积的两两比较采用Z检验。采用双侧检验,P<0.05定义为有统计学意义。结果1、患者一般资料结果共106例患者符合纳入标准,其中15例因下列因素排除在外：10例患者40Hz aSSEP存在明显伪迹干扰；4例放弃治疗；1例失随访。剩下的91例患者中,男性56例(61.5%),女性35例(38.5%)；脑血管病57例(62.6%),颅内感染15例(16.5%),代谢性脑病8例(8.9%),药物及中毒6例(6.7%),缺血缺氧脑病5例(5.6%)。年龄20-88岁,平均55.1±19.2岁；GCS评分3-14分,平均7.6±3.2分; APACHE Ⅱ评分5-32分,平均18.8±6.7分。高血压51例(56.0%),糖尿病20例(22.0%),气管插管65例(71.4%),机械通气51例(56.0%)。40HzaSSEP分级中,0级患者13例(14.3%),1级14例(15.4%),2级27例(29.6%),3级16例(17.6%),4级21例(23.1%)。1月死亡患者28例(30.8%),存活63例(69.2%)；3月死亡患者31例(34.1%),存活60例(65.9%)；1月预后不良患者67例(73.6%),预后良好24例(26.4%)；3月预后不良患者61例(67.0%),预后良好30例(33.0%)。2.40Hz aSSEP、APACHEⅡ和GCS与预后的相关性40Hz aSSEP、APACHE Ⅱ和GCS与预后存在相关性。40Hz aSSEP与近期、远期病死率相关性良好(r=-0.535,-0.566),其相关系数与APACHE Ⅱ相比无显著差异(r=0.548,0.550),但两者与近期、远期病死率的相关性分别优于GCS(r=-0.368,-0.381)。与近期、远期不良预后的相关性上,40Hz aSSEP的相关系数(r=-0.593,-0.622)分别强于APACHE Ⅱ (r=0.351,0.597)和GCS(r=-0.398,-0.393)。与预后的相关性分析提示40Hz aSSEP级别越高,意识障碍患者的预后越好。此外,40Hz aSSEP与APACHE Ⅱ、40Hz aSSEP与GCS之间分别存在相关性(r=-0.625, P=0.000; r=0.583, P=0.000)。3、40Hz aSSEP、APACHEⅡ和GCS与预后的拟合优度检验40Hz aSSEP在预测病死率和不良预后有最佳的校准度(近期病死率P=0.601,远期病死率P=0.242；近期预后不良P=0.922,远期预后不良P=0.913)。APACHEII的预测校准度分别为近期病死率P=0.496,远期病死率P=0.161；近期预后不良P=0.901,远期预后不良P=0.743。尽管GCS的检验结果具有统计学意义,但其预测近期、远期病死率,近期、远期不良预后的拟合结果不佳(P分别=0.146、0.052、0.145、0.211)。三者预测不良预后的校准度均高于预测同期病死率的校准度。4、40Hz aSSEP、APACHE Ⅱ和GCS的预测准确度ROC曲线分析结果提示：在预测病死率和不良预后方面,40Hz aSSEP具有优秀的预测能力(AUC>0.8)。40Hz aSSEP与APACHE Ⅱ相比,两者在预测近期、远期病死率上,AUC无显著统计学差异；但在预测近期、远期不良预后上,40HzaSSEP有更高的准确度(P分别=0.006,0.010)。40Hz aSSEP与GCS相比,40HzaSSEP在预测近期、远期病死率,近期、远期不良预后均有更高的准确度(P分别=0.041,0.021,0.030,0.014)。APACHE Ⅱ在预测病死率上准确度也同样优于GCS(P分别=0.017,0.036),但两者预测不良预后无显著差异。5、40Hz aSSEP分级和预后的关系秩和检验结果提示40Hz aSSEP分级之间的预后(近期、远期病死率和近期、远期不良预后)存在总体差异(P均=0.000)。各分级之间,APACHE Ⅱ、GCS、气管插管和呼吸机辅助通气存在显著性差异(P均=0.000),而年龄、性别、高血压、糖尿病等因素无统计学差异。0级40Hz aSSEP患者1月病死率84.6%,3月病死率92.3%,与2、3、4级患者存在统计学差异(近期病死率P=0.030,0.000,0.000；远期病死率P=0.036,0.000,0.000)。0、1、2级40Hz aSSEP患者不良预后达85.2%以上,其中0级患者近期、远期不良预后均为100%；1级患者近期不良预后100%,远期不良预后92.9%。4级患者的预后最良好(远期不良预后19.0%)。0、1、2级与4级患者相比,近期和远期不良预后均有显著性差异(P均=0.000)。将各级患者进行比较本级别内患者的近期和远期预后(病死率和预后不良)。0、1、2级的患者的近期、远期预后无统计学差异；3、4级患者的近期、远期病死率无差异,但远期不良预后较近期不良预后改善(3级患P=-0.023；4级患者P=0.007)。结论1、40Hz aSSEP与意识障碍患者的近期、远期病死率,近期、远期不良预后存在相关性。40Hz aSSEP与预后的相关强度与APACHE Ⅱ相仿,但明显高于GCS的相关强度。40Hz aSSEP级别越低,意识障碍患者预后越差。2、40Hz aSSEP、APAHCHEⅡ在预测意识障碍患者近期、远期病死率,近期、远期不良预后上有优秀的校准度；40Hz aSSEP预测不良预后的校准度稍优于APACHE Ⅱ。而GCS的预测校准度不良。三者预测不良预后的校准度均高于预测同期病死率的校准度。3、预测近期和远期病死率方面,40Hz aSSEP、APACHE Ⅱ有良好的预测准确度,两者之间无统计学差异,而且两者的准确度均优于GCS。提示40Hz aSSEP预测病死率同APACHE Ⅱ一样准确、可靠。预测近期和远期不良预后方面,40HzaSSEP的准确度高于(?)APACHEⅡ和GCS,提示40Hz aSSEP具有更强的识别不良预后的能力。4、不同40Hz aSSEP级别的意识障碍患者预后不同。0级患者为死亡的极高危人群(近期病死率84.6%,远期病死率92.3%),1、2级患者为死亡的高危人群(病死率波动于35%-45%),3级、4级病死率最低(近期、远期病死率<10%)。0、1、2级患者为长期重度残障的高危人群(远期不良预后85.2%以上),50%的3级患者远期预后不良,4级患者不良预后最少(19.0%)。5、将40Hz aSSEP各级别内的近期预后、远期预后进行前后比较。结果提示0、1、2级的患者除了高病死率,绝大部分存活患者也将长期遗留严重残障；3、4级患者病死率低,近期不良预后与远期不良预后存在差异,提示部分存活但遗留严重残障的患者经过适当治疗后远期预后可获得进一步改善。6、40Hz aSSEP可作为一种稳定的、可靠的预后评估手段,可用于评估意识张障碍患者的近期和远期病死率,近期和远期不良预后。