【摘 要】
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癌症因其高发病率和高死亡率而成为了影响人类健康的主要疾病之一。利用肿瘤环境与生理环境的差异性并结合纳米技术和化学治疗方法,合理设计了用于抗肿瘤药物递送的纳米载体。基于此,本工作开发了一系列具有良好的结构稳定性、高的药物负载容量（DLC）/封装效率（DEE）、pH/谷胱甘肽（GSH）响应性、优异的生物相容性、可生物降解性和增强pH/GSH触发的核磁成像等“多合一”功能的药物递送系统（DDS）以递送抗
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癌症因其高发病率和高死亡率而成为了影响人类健康的主要疾病之一。利用肿瘤环境与生理环境的差异性并结合纳米技术和化学治疗方法,合理设计了用于抗肿瘤药物递送的纳米载体。基于此,本工作开发了一系列具有良好的结构稳定性、高的药物负载容量（DLC）/封装效率（DEE）、pH/谷胱甘肽（GSH）响应性、优异的生物相容性、可生物降解性和增强pH/GSH触发的核磁成像等“多合一”功能的药物递送系统（DDS）以递送抗肿瘤药物。通过体外和体内研究评估了药物递送系统对肿瘤生长的影响。本论文主要研究内容如下:利用一种简单有效的水溶性三嵌段共聚物（PAA68-b-PEG86-b-PAA68）水相自组装的方法,制备了形态可控和稳定性高的聚合物囊泡（PAA68-b-PEG86-b-PAA68/MnO2）,并将其应用于抗肿瘤药物的高效递送。在水相自组装的过程中,利用MnO2的形成来驱使PAA嵌段的相分离,以形成PAA68-b-PEG86-b-PAA68/MnO2聚合杂化物,该杂化物在生理介质中具有优良的结构稳定性。其形态为直径约30 nm的囊泡,对阿霉素（DOX）的DLC高达0.94 mg mg-1。在内源性高水平GSH触发下,可将MnO2转化为Mn2+,促进了 PAA68-b-PEG86-b-PAA68/MnO2的分解,实现了药物在肿瘤部位的精准递送。体外和体内研究均已证实DOX负载的PAA68-b-PEG86-b-PAA68/MnO2囊泡的细胞毒性。尤其重要的是,体内研究证明载药后的聚合物囊泡能够克服DOX引起的心脏毒性。在上述工作的基础上,我们进一步研究了两种金属氧化物（MnO2和ZnO）在水溶液中诱导两嵌段聚合物（CH3O-PEG108-b-PAA116）自组装的机制,并验证了其普遍适用性。金属氧化物的原位生成诱导了嵌段共聚物的自组装,形成了在水溶液中具有可调稳定性的聚合物杂化胶束（CH3O-PEG108-b-PAA116/ZnO和CH3O-PEG108-b-PAA116/MnO2）。PEG和PAA亲水性嵌段的存在赋予了金属氧化物纳米颗粒优异的分散性。透射电子显微镜（TEM）观察到大小约2 nm的ZnO纳米颗粒均匀地分散在聚合物杂化胶束中。这些CH3O-PEG108-b-PAA116/ZnO 胶束对 DOX 的 DLC 为 0.41 mg mg-1。这种 DOX 负载的 CH3O-PEG108-b-PAA116/ZnO胶束可以被分解为Zn2+和聚合物碎片,促进了药物在肿瘤微环境中的释放。体外和体内研究均表明,载药后的ZnO交联的聚合物胶束可有效抑制肿瘤的生长。为提高聚多巴胺药物递送系统对肿瘤微环境的响应性,我们开发了一种新型的空心聚多巴胺（hPDA）基杂化物微球（DOX@（hPDA/MnO2）-PEG）,用于肿瘤微环境触发的抗肿瘤药物递送。为了解决PDA平台刺激响应性不足的问题,在hPDA微球表面引入MnO2纳米颗粒,赋予其对肿瘤微环境中GSH有效的响应性。在生理环境下,DOX@（hPDA/MnO2）-PEG借助MnO2纳米帽出色的稳定性,有效地减轻了药物的过早释放;在肿瘤微环境下,MnO2纳米帽的移除,促进了负载药物的精准递送和可控释放,进一步改善了抗肿瘤效果。此外,hPDA基杂化物微球的外表面引入生物相容性聚合物（例如氨基聚乙二醇（NH2-PEG））,有助于实现其在癌症治疗药物递送中的应用。体外和体内研究表明DOX@（hPDA/MnO2）-PEG具有良好的生物安全性,可显著抑制细胞和肿瘤生长。为探索更多药物递送系统设计的可能性,利用PMAABACy的空间约束效应、原位生成非晶态MnO2并通过Mn-N配位作用实现PEG化,巧妙地构筑了智能聚（甲基丙烯酸-交联-N,N-双（丙烯酰基）胱胺）/DOX/MnO2-2/聚乙二醇（PMAABACy/DOX/MnO2-2/PEG）纳米杂化物。通过Mn2+与PMAA链上羧基的螯合作用形成的非晶态MnO2发挥了阻断药物释放的作用,可有效防止在血液循环过程中DOX的过早释放。在肿瘤微酸性和高水平GSH环境的触发下,无定形MnO2释放的Mn2+可作为双重T1/T2造影剂,赋予了纳米杂化物增强pH/GSH激活的磁共振成像（MRI）的特性。尤其重要的是,在肿瘤细胞微环境（低pH和高水平GSH）的触发下,非晶态MnO2和含有二硫键的PMAABACy分解促进了 DOX的特异性释放。新型的纳米杂化物还具有防止DOX过早释放、增强生理条件下的稳定性、出色的增强T1/T2的MRI性能、优异的生物降解性和有效地DOX特定位点释放等优势。研究表明,这种可生物降解的聚合物-MnO2基纳米杂化物能够促进低泄露DDS的开发,可用于MRI实时指导的癌症治疗。
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