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大量研究证实,心房颤动(Atrial Fibrillation,AF)和糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)的发生发展进程与炎症反应密切相关。炎症小体是一类半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)的激活复合物,其中核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎症小体能够识别内源性危险信号,激活caspase-1,继而活化白细胞介素(Interleukin,IL)-1β、IL-18、半乳糖凝集素-3(Galectin-3,Gal-3)等细胞因子,参与冠心病、高血压、DM等诸多慢性疾病的非感染性炎性反应。NLRP3炎症小体/Caspase-1/Gal-3信号通路及NLRP3炎症小体抑制剂格列本脲(Glibenclamide,GLB)是否对DM心房重构乃至AF发生发展进程具有上游调控作用尚未可知。目的:通过建立DM兔模型,探究NLRP3炎症小体/Caspase-1/Gal-3信号通路参与DM心房重构的潜在上游机制及NLRP3炎症小体抑制剂GLB对DM心房重构的影响。方法:将48只日本大耳白兔随机分为三个组:对照组(Ctl组,n=16)、糖尿病组(DM组,n=16)和GLB治疗组(DM-G组,n=16),采用四氧嘧啶法造出DM动物模型,将三组动物置于相同条件下饲喂6周,其中DM-G组动物每日经口喂服GLB,剂量为2mg/kg,每周检测各组动物体重、血糖,并记录家兔死亡情况。6周后,每组随机选取8只家兔行各单项实验,具体如下:(1)利用心脏超声在家兔左心室长轴上测量左房前后径(LAD)、室间隔厚度(IVST)、左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD),用M型超声测量左室射血分数(LVEF)、左房射血分数(LAEF);(2)应用血流动力学实验测定动物主动脉收缩压和舒张压(SBP/DBP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左室压力最大上升和下降速度(±dp/dt Max);(3)用Langendorff法灌流的离体兔心脏检测AF易感性、房室文氏周长(AVWCL)、心房传导时间(IACT)、心房有效不应期(AERP)、心外膜传导速度和传导异质性、AERP离散度(AERPD)等;(4)采用Masson染色检测心房间质纤维化情况;(5)检测血清中IL-1β、IL-18水平及左心房组织中Caspase-1的活性;(6)Western blot检测NLRP 3、Gal-3、TGF-β1等炎症小体及纤维化相关蛋白的表达,检测电重构相关蛋白Ca V1.2的表达。结果:(1)DM兔心脏体重比(P<0.01)和心房体重比(P<0.01)均显著高于Ctl组(P<0.01),DM组LAD(P<0.01)、IVST(P<0.05)、PWLV(P<0.01)、E/e(P<0.05)较Ctl组明显升高,DM-G组相较DM组,LAD(P<0.01)和PWLV(P<0.05)有明显改善(P<0.05)。其余心脏超声参数组间比较无统计学意义(P>0.05);(2)对三组动物进行两两组间比较,发现SBP、DBP、LVEDP、±dp/dt Max等血流动力学实验参数无明显差异(P>0.05);(3)与Ctl组相比,DM组AF诱发率升高(23/480 vs.5/480,P<0.01)、传导相对异质性增强(P<0.01)、心外膜传导速度减慢(P<0.01)。DM-G组相较DM组AF诱导率下降(6/480 vs.23/480,P<0.05)、传导相对异质性降低(P<0.01)、心外膜传导速度升高(P<0.01);(4)与Ctl组相比,DM组心房肌细胞炎症细胞浸润明显,间质纤维化程度明显增加(P<0.01);而与DM组相比,DM-G组炎症细胞浸润减轻,间质纤维化程度减轻(P<0.01)(5)DM兔心房Caspase-1活性及血清IL-1β、IL-18水平相比Ctl组兔有明显升高(P<0.05),而心房肌Caspase-1活性及血清IL-18水平被GLB抑制(P<0.01);(6)Western blot分析表明,GLB可降低DM诱导的NLRP3、Gal-3、TGF-β1和Ca V1.2蛋白表达增强(P<0.05)。结论:NLRP3炎症小体/Caspase-1/Gal-3信号转导通路与DM状态下AF的上游发病机制相关。GLB可降低AF诱发率,抑制DM心房电重构与结构重构。