就世界范围而言,前列腺癌是全球老年男性恶性肿瘤中的头号杀手,在西方发达国家其发病率与致死率均位居所有癌症种类的前列；在我国,前列腺癌近年来也以每年10%的速度急剧增长,尤其是我国正步入老龄化社会,未来十年很有可能出现发病高峰。前列腺癌由于其解剖学上的隐秘性,一经诊断大多数已是中晚期从而失去根治性治疗机会。早期前列腺癌可以通过切除睾丸等手术进行根治性治疗,一旦前列腺癌进展到中晚期,则无法根治,只能以内分泌治疗(也叫雄激素阻断治疗)为主。虽然该疗法有一定疗效,但对肿瘤的控制一般仅能维持1.5-4年,随后会进一步发展成为去势抵抗性前列腺癌,出现前列腺以外的其他器官的转移。转移性去势抵抗性前列腺癌一直是前列腺癌治疗领域的难点。在前列腺癌的三大治疗手段中,化学药物疗法占有重要地位。然而,尽管近年来新的化疗药物不断出现,化疗方案不断改进,抗前列腺癌药物仍然普遍存在药物靶向性差和全身毒性问题,限制了药物疗效的发挥和长期使用,而前列腺癌表现出的多药耐药性一直是肿瘤复发、转移乃至治疗失败的主要原因,这也是临床前列腺癌治疗最常见和最难克服的问题。当前常用的化疗药物对前列腺癌的疗效并不十分理想,这使得从天然物质中寻找活性成分,成为开发抗前列腺癌药物的重要发展策略。中草药成分是现代医学用药的主要来源,70%被美国FDA批准上市的抗肿瘤药物都是从天然植物中提取出来的,说明传统药物的开发在现代医学中是可行并且已经取得成功的方案。中药是我国独具优势的传统医药资源。我国的药用植物资源丰富,从传统中草药中挖掘出具有抗前列腺癌活性的有效单体成分及在中医理论指导下根据君臣佐使的合理配伍原则发明出新的具有抗前列腺癌活性的中药复方,并结合现代先进科学的生物学实验手段在分子水平阐明有效中药单体与中药复方的药理学活性及其具体机理,这在前列腺癌的新药研发方面具有广阔应用前景。中药单体石蒜碱(Lycorine)是从我国广泛分布的一种多年生草本药用植物石蒜鳞茎中分离的一种异喹啉类生物碱。近年来医学表明石蒜碱具有镇痛、解热、抗炎、杀菌、抗病毒、降血压、抗疟疾、抗肿瘤等多种优良的药理活性,且它具有一大类石蒜碱型生物碱都含有的代表性四环骨架,加之其良好的生物安全性,石蒜碱的合成和活性研究因此吸引了众多有机合成化学家和生物学家的研究兴趣,在药物化学和生物学研究上都具有深远的医药研究价值。中药复方因具有多途径、多靶点、毒副作用小等优势,在肿瘤治疗和辅助治疗方面已成为我国药物开发的新热点。中药对肿瘤生长与转移的抑制作用历来是研究中药抗肿瘤的重要方面。接受中药治疗的机体内的肿瘤生长与转移是一个受到多种癌基因和促癌因子共同作用的动态过程。因此,在体外细胞水平、体内动物水平及生化分子水平揭示中药复方的抗肿瘤机制更有益于开发新的抗肿瘤药物。然而,有关中药复方在上述诸多层面的抗癌活性药理学研究国内外鲜有报道。肿瘤的演变是一个多步骤的复杂过程,其中细胞周期调控紊乱和细胞凋亡受阻引起的细胞无限增殖,并随之而来的肿瘤细胞迁移侵袭能力大幅增强,是恶性肿瘤形成的细胞学基础,并与肿瘤的发生、发展、转移及预后呈密切相关性。因此,针对细胞周期与细胞凋亡、肿瘤迁移与侵袭及其相关因子的研究是阐述药物抗肿瘤作用机制的两个主要方面。此外,免疫系统作为机体抵御疾病的第一道防线,对肿瘤细胞的识别和清除发挥着重要作用。大量研究表明,肿瘤患者存在不同程度的免疫功能低下,因此,增强机体免疫功能也是药物抗肿瘤的机制之一。T细胞在机体抗肿瘤免疫应答中占有极其重要的地位,应用药物刺激细胞分化增生以诱导特异性抗肿瘤免疫反应,在抗肿瘤治疗中亦具有重要意义。为了明确中药单体石蒜碱与本研究发明的中药复方的抗前列腺癌活性并阐明其具体分子机制,本研究从体外、体内和生化分子水平等多个层面探讨二者的抗肿瘤活性。本研究在经过广泛的文献调研及回顾我国中医药抗肿瘤经典验方的基础上,根据中医药理论和前列腺癌的发病机制及治疗手段对中药单体石蒜碱及本研究发明的中药复方的抗前列腺癌活性进行筛选、验证及鉴定；采用MTS法、流式细胞术、克隆形成、细胞迁移、细胞侵袭、免疫荧光染色、Real time-PCR、 Quantitative-PCR、蛋白免疫印迹、免疫组织化学、染色质免疫共沉淀、基因干扰等多种实验方法和裸鼠皮下荷瘤、裸鼠前列腺原位荷瘤等动物模型,从分子、细胞和动物个体水平揭示中药单体石蒜碱和本研究发明的中药复方的抗肿瘤活性及具体分子机制。我们的研究结果表明,中药单体石蒜碱及我们在本研究中发明的以臭椿酮为主要抗癌有效成分的中药复方具有理想的抑制去势抵抗性前列腺癌的生长与转移的生物学功能。石蒜碱能抑制多种去势抵抗性前列腺癌细胞株的增殖,诱导细胞凋亡,阻断前列腺癌细胞的迁移与侵袭并逆转前列腺癌细胞的上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transitions, EMT);在体内,石蒜碱能抑制前列腺癌异种移植肿瘤的生长与转移并延长荷瘤小鼠生存期；我们的研究首次从分子水平揭示了石蒜碱通过下调信号传导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)信号通路实现其抑制前列腺癌生长与转移的生物学机制。此外,本研究发明的具有抗前列腺癌作用的中药复方,根据中医药理论和前列腺癌的发病机制选取原料配伍组方,各组份配比科学合理,药理实验和临床前实验结果表明其具有良好的抑制前列腺癌作用且这种抑制作用是通过下调雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路而实现的。本研究发明的中药复方不仅能显著抑制去势抵抗性前列腺癌的增殖和生长,更能抑制其迁移、侵袭和转移,明显提高荷瘤小鼠的生存质量,改善其各项免疫指标,与化疗药物环磷酰胺联用还具有明显的增效减毒作用。综上所述,本研究的结果显示,中药单体石蒜碱及以臭椿酮为主要抗癌有效成分的中药复方均具有抑制前列腺癌生长与转移的功能。本研究为中药单体石蒜碱的进一步开发和临床应用提供了理论和实验依据,并证明我们发明的中药复方有望成为治疗前列腺癌的良方,为我们从中药资源中开发新一代抗前列腺癌药物及对我国中药宝库中其他药物抗肿瘤及免疫调节作用的研究提供有价值的参考。