目的:本课题旨在应用现代制剂技术研制尼可地尔脉冲迟释片。考察尼可地尔的小肠吸收特性;通过星点设计-效应面法优化制剂处方,使尼可地尔脉冲迟释片能维持一定释药时滞,并能在预设时间有效快速释放药物;并以家兔为实验对象,建立尼可地尔体内血药浓度测定方法,初步研究尼可地尔脉冲迟释片体内药动学和生物利用度。本课题为尼可地尔新剂型的研究开发奠定基础,为心脑血管疾病的治疗提供一种符合生物节律性且顺应性好的尼可地尔脉冲迟释制剂。方法:1、尼可地尔大鼠小肠吸收的研究利用大鼠小肠的生理状况与人相似的特点,建立了大鼠在体肠循环模型,对尼可地尔的肠吸收动力学进行初步研究。以HPLC测定肠循环液中尼可地尔的含量,考察尼可地尔在不同浓度、不同吸收肠段及不同pH环境下的吸收情况。2、尼可地尔脉冲迟释片制备工艺和处方研究建立尼可地尔制剂的体外释放度测定方法,确定了迟释制剂释放曲线取样点及释放标准,并制定了体外释药行为的评价方法。采用压制包衣法制备尼可地尔脉冲迟释片,以药物累计释放百分率为考察指标,在对HPMC粘度和用量、EC用量、填充剂用量比进行单因素考察的基础上,采用星点设计-效应面法对制剂处方进一步优化,得到最佳制剂处方;并对脉冲迟释片进行释放均一性、工艺重现性考察。2、尼可地尔脉冲迟释片制剂处方前研究。3、建立HPLC法测定尼可地尔脉冲迟释片的含量4、药物动力学的初步研究及体内外相关性评价建立HPLC法测定家兔体内的尼可地尔血药浓度;并以尼可地尔脉冲迟释片为受试制剂,以尼可地尔普通片为参比制剂,测定血药浓度并拟合药动学参数,计算相对生物利用度,评价药物在家兔体内的释药过程,并进行体内外相关性评价。结果:1、尼可地尔在不同浓度、不同ph环境下吸收速率常数无显著性差异,在不同肠段间吸收速率常数具有显著性差异,其吸收百分率顺序为空肠>十二指肠>回肠>结肠;尼可地尔大鼠肠吸收为表观一级动力学过程,推测吸收机理主要为被动扩散。2、确定了尼可地尔脉冲迟释片体外释放度测定方法,为脉冲迟释片处方优化提供可靠、准确的测定方法。经单因素考察及星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选与优化,确定了最终制剂处方及制备工艺。片芯处方(80mg/片)为:尼可地尔10mg,cms-na3.2mg,cc-na1.6mg,乳糖65.2mg,硬脂酸镁0.5%。外包衣处方(300mg/片)为:hpmc用量89.0mg,ec46.2mg,mcc57.4mg,乳糖107.4mg,硬脂酸镁0.5%。制备工艺为:采用粉末直接压片法制备片芯,采用压制包衣法制备尼可地尔脉冲迟释片。3、本文建立的测定脉冲迟释片中尼可地尔浓度的hplc法快速、准确、重复性好,为尼可地尔脉冲迟释片质量控制提供了准确、精密的方法。4、药动学初步研究表明尼可地尔脉冲迟释片在家兔体内呈单室模型分布。脉冲迟释片中药物消除半衰期(t1/2)为0.326h,平均滞留时间mrt(0-t)为3.04h,明显高于普通片(mrt(0-t)=0.876h)。以尼可地尔普通片为参比制剂,脉冲迟释片相对生物利用度为94.53%。释药时滞(tlag)为2.381h。体外释放度与体内吸收度的相关系数为0.987(>0.95),表明体内外相关性良好。结论:本课题对尼可地尔大鼠小肠吸收特性进行了研究,结果表明,尼可地尔在大鼠整个肠段均有较好吸收,因此,将尼可地尔研制成需经过一定时滞后释药的脉冲迟释制剂是可行的。本课题建立了hplc法测定脉冲迟释片中尼可地尔的含量,并制定了脉冲迟释片体外释放度测定标准;采用星点设计-效应面法对制剂处方进行优化,确定了制剂处方及制备工艺,所制备的脉冲迟释片均符合要求。本文还对尼可地尔脉冲迟释片在家兔体内的药动学进行了初步研究,评价与考察了药物及其制剂在动物体内的动态变化规律以及体内释药性能。该研究为开发尼可地尔新剂型提供了实验依据与理论基础。