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胃癌是严重危害人类健康的常见消化系统恶性肿瘤，仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌，居全球肿瘤发病率的第四位，死亡率的第二位。其中日本、韩国和中国胃癌病例数约占全球总数的2/3，中国则占全球发病总数的42%。胃癌的预后差，死亡率高，2005年胃癌的男女死亡率均居各类癌症第三位。胃癌不是一种单一性的疾病，可根据Lauren分级分为两种类型：弥漫型（diffuse）和肠型（intestinal）。胃癌的病因和发病机制尚不明确，常见的病因有胃炎和胃粘膜肠化生，但一般认为这些现象是胃癌的结果，而不是癌前病变。有报道称胃溃疡可发展为癌。即使如此，这种情况也只是发生在极小部分患者中，而且其中大部分可能一开始就有尚未被发现的癌肿。环境因素是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传变异在胃癌发生发展过程中也具有重要作用。尽管很多人接触相同的环境致癌危险因素，但只有少数人最终发生胃癌，提示在相似的暴露条件下，个体遗传因素在发病过程中的重要作用，即一般人群对胃癌存在遗传易感性。因此，胃癌是遗传因素和环境因素相互作用的结果。而影响胃癌预后的因素除了胃癌患者自身的临床病理特征之外，在很大程度上也与患者在手术治疗、药物敏感性方面存在着的遗传差异有关。遗传多态性，尤其是单核苷酸多态性，已经被用于在对环境暴露因素、手术治疗及药物治疗的个体间敏感性差异等方面的研究。截至到目前为止，已有大量研究显示单核苷酸多态性与胃癌发生、发展和预后相关。而全基因组关联研究，作为如今正飞快发展的研究方法，被认为能行之有效的检测包括肿瘤在内多种疾病的易感区域。本研究则着眼于全基因组关联研究筛选出的多态位点与胃癌预后的关联性。假设近年来的三项全基因组关联研究在PSCA和PLCE1基因上发现的两个胃癌易感多态位点，与中国汉族人群胃癌预后有关。采取病例-病例研究方法，分别分析基因型与胃癌患者的关联性，探讨PSCA和PLCE1基因与胃癌生存预后的关系，以期为胃癌预测预后和制订个体化治疗方案发现可能的生物标志。第一部分PSCA基因多态与胃癌预后的关联性研究目的：近年来全基因组关联性研究（genome-wide association study, GWAS）已经确认，与调节胃上皮细胞增殖功能有关的前列腺干细胞抗原（PSCA）基因多态位点rs2294008与弥漫型胃癌发病风险存在明显关联。本研究假设PSCArs2294008与中国汉族人群胃癌生存预后也存在关联。方法：采用病例-病例研究方法，选择宜兴市人民医院1999年到2006年行外科切除术的944例胃癌患者作为病例，采用Log-rank检验进行单因素的生存分析；以Kaplan-Meier方法绘制生存曲线；并以Log-rank检验来分析生存时间的差异。多因素Cox回归模型计算风险比（hazard ratios, HRs）及95%可信区间（confidence intervals, CIs）。所有的统计分析均采用SAS软件包（v9.1; SASInstitute, Cary, NC）。统计检验均使用双侧概率检验。运用TaqMan实时荧光PCR法进行基因分型，运用Kaplan-Meier法，Cox比例风险模型和Log-rank检验分析基因型与胃癌生存预后之间可能存在的关联性。结果：本研究发现，尽管PSCA rs2294008多态与总的胃癌生存预后间无明显关联（CC vs. CT/TT, Log-rank P=0.085），但在各临床表型的分层分析中发现，在弥漫型胃癌患者中，以rs2294008CC基因型作为参照，CT/TT基因型可明显提升患者的预后生存（Log-rank P=0.025, HR=0.75,95%CI=0.59-0.96）。同时发现该保护作用在肿瘤直径>5cm（HR=0.60,95%CI=0.42-0.86）和有远处转移（HR=0.33,95%CI=0.13-0.84）的弥漫型胃癌患者中更加明显。结论：携带PSCA rs2294008CT/TT基因型的弥漫型胃癌患者的生存预后较携带CC基因型者更好。若将来有更多研究的验证，PSCA rs2294008或可作为胃癌预测预后和制订个体化治疗方案的重要生物标志。第二部分PLCE1基因多态与胃癌预后的关联性研究目的：两项胃癌的GWAS共同发现了一个之前未曾报道过的胃癌易感性区域，该区域位于10q23的PLCE1基因上。本研究假设PLCE1基因多态位点rs2274223A/G与胃癌患者生存预后存在关联。方法：同第一部分所述。结果：本研究发现，以PLCE1rs2274223AA基因型作为参照，AG基因型携带者生存时间显著延长（Log-rank P=0.046, HR=0.78,95%CI=0.64-0.95）。在显性模型中（AA vs. AG/GG），这种显著性更加明显（Log-rank P=0.014）。多变量Cox回归分析结果显示AG/GG基因型与胃癌患者死亡风险的下降有显著性关联（HR=0.79,95%CI=0.65-0.95）。分层分析结果显示，AG/GG基因型携带者死亡风险下降在肿瘤直径>5cm（HR=0.75,95%CI=0.56-0.99）、弥漫型（HR=0.77,95%CI=0.61-0.98）、浸润深度T3（HR=0.68,95%CI=0.53-0.86）、淋巴结转移（HR=0.74,95%CI=0.59-0.93）、无远处转移（HR=0.81,95%CI=0.66-0.99）、TNM III期（HR=0.63,95%CI=0.48-0.83）患者中更明显。结论：携带PLCE1rs2274223AG或AG/GG基因型胃癌患者预后结果更好。同时该结论需要进一步的验证。