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乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE, EC3.1.1.7)是生物神经传导中的一种关键性的酶,水解突触间隙中的乙酰胆碱,广泛的存在于哺乳动物和无脊椎动物中。乙酰胆碱酯酶主要由催化位点(catalytic anionic site, CAS)和带有负电荷的外周阴离子位点(peripheral anionic site, PAS)等部分组成。本文基于AChE结构特征、利用计算机辅助药物设计,在合成中采用活性亚结构拼接的原理,合成了三大类五种结构类型共136个全新化合物。通过初步的活性筛选确定了以色胺、氨基香豆素、氨基苯乙酮和氨基查耳酮取代的苯甲酰胺类化合物和他克林类衍生物为先导骨架,发现数个具有良好抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物；初步获得具有进一步改造潜力的全新乙酰胆碱酯酶抑制剂先导骨架。具体如下：1.系统总结了乙酰胆碱酯酶的结构和功能,综述了乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类、合成方法、作用机制等方面的研究进展。2.设计合成了三大类五种结构类型共136个全新的化合物。所有化合物均采用1HNMR、 ESI-MS、元素分析等手段进行了结构表征。3.所合成的目标化合物进行了人体乙酰胆碱酯酶(hAChE)抑制率的筛选,抑制活性超过60%的化合物进行了动力学表征,获得了多个对hAChE具有高抑制活性的化合物：Ⅰ系列中Y11080和Y12081,对hAChE的Ki分别为76.9nM和88.81nM；Ⅱ、Ⅲ1系列中所测试的化合物对hAChE和他克林活性相当,Y10177对hAChE的Ki为66nM； Y12103对hAChE的Ki为6.47nM,Y10181对]hAChE的Ki为9.41nM,比他克林活性提高了3-5倍。从Y12100、Y12101、Y12102、Y12103这四个化合物的对hAChE的动力学常数(Ki)能够得出活性变化规律：喹啉>二氨基吡啶>异喹啉>吡啶。V系列中所测试的化合物对hAChE与他克林活性相当,其中Y12048的Ki为34.84nM；Ⅳ系列中Y10073,对hAChE的Ki为71nM。商品化对照药剂为他克林,Ki为32.12nM。杀虫活性测试正在进行中。筛选到Ⅲ1邻氨基苯乙酮系列中Y12103和Y11081对hAChE表现出显著的抑制活性,对hAChE的Ki分别为6.47nM,9.41nM,表现出深入研究的潜力。4.初步总结了氨基苯乙酮取代苯甲酰胺系列衍生物的结构与活性关系,并对这个系列的杂环部分、氨基苯乙酮位置和碳链长度的改造方向作了较系统的探索。他克林类似物的AChE抑制剂的后续改造方向进行了初步的探讨。初步总结了五种化合物的结构活性关系,为进一步研究该类化合物,发现高活性的农药候选分子以及AChE抑制剂提供了重要的指导。